Первичная яичниковая недостаточность что это

Первичная яичниковая недостаточность, также известная как преждевременная недостаточность яичников, — это состояние, при котором яичники прекращают нормальную функцию до 40-летнего возраста. Это приводит к снижению выработки половых гормонов, таких как эстроген, и потере менструальной функции, что может вызывать ряд симптомов, включая горячие всплески, изменения настроения и снижение сексуального влечения.

Причины первичной яичниковой недостаточности могут быть разнообразными: генетические факторы, аутоиммунные заболевания, лечение или операции на яичниках, а также воздействие токсичных веществ. Это состояние требует комплексного подхода к диагностике и лечению, включая гормональную терапию и поддержку репродуктивного здоровья при необходимости.

Первичная недостаточность яичников

Первичная недостаточность яичников (ПЯН) — это медицинское состояние, поражающее женщин моложе 40 лет, при котором яичники утрачивают свою нормальную функцию. Это проявляется в неожиданном прекращении выработки яйцеклеток, а также снижении уровней гормонов таких как эстроген, прогестерон и тестостерон. Данное состояние также раньше именовалось «преждевременным истощением яичников», однако это не совсем точно, так как у женщин с ПЯН яичники могут сохранять частичную активность.

Важно отметить, что наличие ПЯН не исключительно означает, что беременность невозможно.

Генетические причины. ПЯН может возникать из-за генетических аномалий, включая синдром Тернера, при котором отсутствует одна из двух половых X-хромосом.
Токсические факторы. Химиотерапия и радиационное воздействие часто становятся триггерами для ПЯН.
Аутоиммунные процессы. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать собственные клетки организма, в том числе и органы, производящие гормоны. Это может приводить к развитию ПЯН, когда были затронуты яичники или надпочечники.

У большинства женщин перед началом недостаточности яичников наблюдался нормальный период полового созревания, и менструальный цикл был регулярным. Самым частым симптомом, который приводит женщин к врачу, является отсутствие либо нерегулярность менструаций. Некоторые женщины отмечают изменения в менструальном цикле после отмены оральных контрацептивов, однако это не значит, что контрацептивы вызвали ПЯН — они просто скрыли ее симптомы.

К другим признакам ПЯН относятся приливы, потливость во время ночного отдыха, сухость во влагалище, что может вызывать дискомфорт во время половой близости.

Определение первичной яичниковой недостаточности

Первичная яичниковая недостаточность представляет собой состояние, связаное с ранними нарушениями работы яичников, и характеризуется уменьшением резервов яичников и репродуктивной способности. На данный момент единственным способом осуществления репродукции для таких пациенток может быть экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорских ооцитов.

Основными препятствиями для беременности с собственными клетками в этом случае являются отсутствие овуляции, уменьшенное количество антральных фолликулов и недостаточная реакция яичников на эндогенные гонадотропины, а также на современные методы индукции овуляции. Более того, исследование причин ПЯН находится на ранних стадиях, что затрудняет прогнозирование этого заболевания конкретной пациентке до его проявления. Это ограничивает шансы на получение и криоконсервацию собственных ооцитов. В настоящее время проводятся активные исследования для разработки эффективных методов получения беременности с использованием собственных ооцитов у женщин с ПЯН. Эти методики показали многообещающие результаты, однако требуют дополнительных клинических испытаний для подтверждения их безопасности и эффективности.

Ключевые слова:

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-3553-055X

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0009-0009-3521-7318

Дата публикации:

Torrealday S, Kodaman P, Pal L. Premature ovarian insufficiency — an update on recent advances in understanding and management. F1000Res. 2017;6:2069. https://doi.org/10.12688/f1000research.11948.1
Спириденко Г. Ю. Репродуктивный потенциал женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2021;23:8:41-48. https://doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-8-41-48
Vo KCT, Kawamura K. Ovarian fragmentation and AKT-stimulation for expansion of fertile lifespan. Front Reprod Health. 2021;2:3:63-77. https://doi.org/10.3389/frph.2021.636771
Hsueh AJW., Kawamura K. Hippo signaling disruption and ovarian follicle activation in infertile patients. Fertil Steril. 2020;114:3:458-464. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.07.031
Hu L, Tan R, He Y, Wang H, Pu D, Wu J. Stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis of animal and clinical studies. Arch Gynecol Obstet. 2024;309:2:457-467. https://doi.org/10.1007/s00404-023-07062-0
Kirshenbaum M, Orvieto R. Premature ovarian insufficiency (POI) and autoimmunity-an update appraisal. J Assist Reprod Genet. 2019;36:11:2207-2215. https://doi.org/10.1007/s10815-019-01572-0
Андреева Е. Н. и др. Преждевременная недостаточность яичников: от основ патогенеза к перспективам в лечении. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20:5:100-107.
Салимова М. Д. Современные представления о клинико-диагностических критериях преждевременной недостаточности яичников (обзор литературы). Acta Biomedica Scientifica. 2020;5:6:42-50. https://doi.org/10.29413/ABS.2020-5.6.5
Cai Y, Zhang Q, Yu K, Wang Q. Study of serum anti-mullerian hormone in the diagnosis of ovarian reserve function in patients with premature ovarian insufficiency. Biomed Res Int. 2022;1:2:22. https://doi.org/10.1155/2022/3878359
Шагина В. Н., Блохина И. И., Серов И. С. Современный взгляд на синдром преждевременной недостаточности яичников. Молодой ученый. 2020;37:327:42-44.
Tanaka Y, Hsueh AJ, Kawamura K. Surgical approaches of drug-free in vitro activation and laparoscopic ovarian incision to treat patients with ovarian infertility. Fertil Steril. 2020;114:6:1355-1357. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.07.029
Махмаджонова М. О. Диагностика преждевременной недостаточности яичников у женщин позднего репродуктивного возраста. Мать и дитя. 2023;1:2-38.
Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2009;113: 6:1355-1363. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181a66843
Дубровина С. О. Преждевременная недостаточность яичников: арсенал подходов. Акушерство и гинекология. 2022;3:13-20. https://doi.org/10.18565/aig.2022.3.13-20
Fauser Bart CJM. Overview of ovulation induction. Data of access: September 20 2022. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-ovulation-induction?source=bookmarks_widget
Devenutto L, Quintana R, Quintana T. In vitro activation of ovarian cortex and autologous transplantation: A novel approach to primary ovarian insufficiency and diminished ovarian reserve. Hum Reprod Open. 2020;1:4:46. https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa046
Fàbregues F, Ferreri J, Méndez M, Calafell JM, Otero J, Farré R. In vitro follicular activation and stem cell therapy as a novel treatment strategies in diminished ovarian reserve and primary ovarian insufficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;24:11:617. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.617704
Christin-Maitre S и др. Position statement on the diagnosis and management of premature/primary ovarian insufficiency (except Turner Syndrome). Ann Endocrinol (Paris). 2021;82:6:555-571. https://doi.org/10.1016/j.ando.2021.09.001
Dolmans MM и др. In vitro activation prior to transplantation of human ovarian tissue: Is it truly effective? Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:520.
Zhao Y и др. Participates in the activation of primordial follicles through mTORC1-KITL signaling. J Cell Physiol. 2018;233:1:226-237. https://doi.org/10.1002/jcp.25868
Ishizuka B. Current understanding of the etiology, symptomatology, and treatment options in premature ovarian insufficiency (POI). Front Endocrinol (Lausanne). 2021;25:1:62. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.626924
Wang Y, Yu A, Yu FX. The Hippo pathway in tissue homeostasis and regeneration. Protein Cell. 2017;8:5:349-359. https://doi.org/10.1007/s13238-017-0371-0
Fraison E и др. Pregnancy following diagnosis of premature ovarian insufficiency: a systematic review. Reprod Biomed Online. 2019;39:3:467-476. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.04.019
Ma S и др. The Hippo Pathway: Biology and Pathophysiology. Annu Rev Biochem. 2019;20:88:577-604. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-013118-111829
Адамян Л. В. и др. Новые возможности хирургии в восстановлении утраченных функций яичников при преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста. Доктор. Ру. 2019;166:11:44-49.
Seo J, Kim J. Regulation of Hippo signaling by actin remodeling. BMB Rep. 2018;51:3:151-156. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2018.51.3.012

Sreerangaraja Urs DB, Wu WH, Komrskova K, Postlerova P, Lin YF, Tzeng CR, Kao SH. Функция митохондрий в модуляции стероидогенеза гранулезных клеток человека и репродуктивной способности женщин. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3592. Ссылка
Дубинская Е. Д., Гаспаров А. С., Дмитриева Н. В., Крылова Н. М. Аутоплазмотерапия в яичниках у женщин с ограниченным овариальным резервом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(6):72-81. Ссылка
Ahmadian S, Sheshpari S, Pazhang M, Bedate AM, Beheshti R, Abbasi MM, Nouri M, Rahbarghazi R, Mahdipour M. Инъекция тромбоцитарной плазмы в яичники способствует восстановлению репродуктивной функции и овуляции у крыс с преждевременной недостаточностью яичников. Reprod Biol Endocrinol. 2020;18(1):78. Ссылка
Адамян Л. В., Сибирская Е. В., Щерина А. В. Патогенетические аспекты преждевременной овариальной недостаточности. Проблемы репродукции. 2021;27(1):6-12. Ссылка
Huang QY, Chen SR, Chen JM, Shi QY, Lin S. Обзор терапии преждевременной овариальной недостаточности. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):28. Ссылка
Ai G, Meng M, Guo J, Li C, Zhu J, Liu L, Liu B, Yang W, Shao X, Cheng Z, Wang L. Стволовые клетки, полученные из жира, способствуют восстановлению функции яичников после химиотерапии, подавляя апоптоз и старение гранулезных клеток. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):75. Ссылка
Huang Q, Liu B, Jiang R, Liao S, Wei Z, Bi Y, Liu X, Deng R, Jin Y, Tan Y, Yang Y, Qin A. Применение перефирических мононуклеарных клеток крови, мобилизованных G-CSF, с тромбоцитарной плазмой ускоряет восстановление функции яичников у крыс, получавших циклофосфамид. Biol Reprod. 2019;101(1):91-101. Ссылка
Sheikhansari G, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Jadidi-Niaragh F, Yousefi M. Современные подходы к лечению преждевременной недостаточности яичников с помощью стволовых клеток. Biomedicine and Pharmacotherapy. 2018;102:254-262.
Ghahremani-Nasab M, Ghanbari E, Jahanbani Y, Mehdizadeh A, Yousefi M. Преждевременная недостаточность яичников и Tissue Engineering. J Cell Physiol. 2020;235(5):4217-4226.
Aflatoonian A, Lotfi M, Saeed L, Tabibnejad N. Влияние инъекции аутологичной тромбоцитарной плазмы в яичники на восстановление их функции у женщин с первичной овариальной недостаточностью. Reprod Sci. 2021;28(7):2050-2059. Ссылка
Zhang Y, Zhou X, Zhu Y, Wang H, Xu J, Su Y. Текущие механизмы активации примордиальных фолликулов и новые стратегии сохранения фертильности. Mol Hum Reprod. 2021;27(2):5. Ссылка
Hu KL, Zhao H, Chang HM, Yu Y, Qiao J. Система Кисспептин/рецептор кисспептина в яичниках. Front Endocrinol. 2018;8:365. Ссылка
Zhai J, Ding L, Zhao S, Li W, Sun Y, Su S, Zhang J, Zhao H, Chen ZJ. Кисспептин: новый маркер для предовуляции у человека. Gynecol Endocrinol. 2017;33:560-563. Ссылка
Bódis J, Koppán M, Kornya L, Tinneberg HR, Török A. Влияние мелатонина на секрецию прогестерона и эстрадиола у клеток гранулезы человека. Gynecol Obstet Invest. 2001;52:198-202. Ссылка
Андреева Е. Н. Терапевтические возможности коррекции вегетативных нарушений и ановуляции при преждевременной недостаточности яичников. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):61-67. Ссылка
Бурова Н. А. Новый метод лечения преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(1):10-15.
Cozzolino M, Marin D, Sisti G. Новые направления в экстракорпоральном оплодотворении: мтДНК и аутохронная передача митохондриальной энергии. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17(1):55. Ссылка
Fang L, Li Y, Wang S, Yu Y, Li Y, Guo Y, Yan Y, Sun YP. Мелатонин стимулирует выработку прогестерона у гранулезных клеток через регуляцию StAR. Aging (Albany NY). 2019;16(11):9013-9024. Ссылка
Petryk N, Petryk M. Восстановление функции яичников с помощью аутологичной тромбоцитарной плазмы (PRP) — шанс на беременность без донорских яиц, улучшение качества жизни женщин, страдающих от раннего климакса без гормональной терапии. Reprod Sci. 2020;7(11):1975-1982. Ссылка

Регистрация

(бесплатный номер для запросов по подписке)
пн-пт с 10 до 18

Причины преждевременной недостаточности яичников

Несмотря на отсутствие точного знания причин преждевременного истощения яичников, выявлены факторы, способствующие этому процессу:

Генетические факторы: возможен недостаток фолликулов, заложенных в организме женщины еще в утробе. Определенные генетические заболевания, такие как блефарофимоз и галактоземия, могут способствовать раннему истощению яичников;
Воспалительные процессы: заболевания, такие как эндометрит, кольпит, параметрит, сальпингоофорит и цервицит, могут оказывать отрицательное влияние на здоровье яичников;
Автоиммунные расстройства: иммунная система может производить антитела против собственных тканей, что приводит к рубцеванию фолликулов при хронических заболеваниях;
Стресс: влияние стресса на яичники происходит через различные механизмы, включая повышение кортизола, который в избыточном количестве угнетает их функции, а также способствует повышению пролактина, отрицательно влияющего на их работу;
Неправильное питание: дефицит необходимых питательных веществ, таких как белки, жиры и железо, может ухудшить состояние фолликулов и ускорить их угасание;
Эндометриоз: это заболевание и его гормональное лечение могут уменьшать овариальный резерв;
Хирургические процедуры: операции на малом тазу могут приводить к образованию рубцов и ухудшению состояния яичников;
Экстракорпоральное оплодотворение: многократные неудачи при ЭКО могут истощать овариальный резерв;
Опухоли яичников: новообразования могут повреждать фолликулярную ткань, что снижает их функциональность;
Химиотерапия: данный метод может эффективно уничтожать раковые клетки, но также наносит ущерб здоровым тканям, включая яичники.

Симптомы преждевременной недостаточности яичников

Основные проявления недостаточности яичников включают:

Нарушения менструального цикла, включая вторичную аменорею;
Бесплодие;
Климактерический синдром (приливы, повышенная потливость, атрофия слизистых, сухость кожи);
Уменьшение плотности костной ткани и повышенный риск переломов;
Изменения сексуальной функции и снижение либидо.

Это заболевание может проявляться симптомами, схожими с менопаузой. Для первичной недостаточности яичников характерны нерегулярные или отсутствующие менструации. Длительность цикла более 35 дней и его нерегулярность могут свидетельствовать об отсутствии овуляции.

Дефицит яйцеклеток и снижение выработки половых гормонов также происходят. Уменьшение уровня эстрогенов вызывает уплотнение эндометрия, что влияет на регулярность менструаций. Если эндометрий не достигает необходимой толщины, менструации не происходят. При этом уровень гонадотропного гормона, который стимулирует яичники, повышен, как и в период менопаузы.

Среди признаков дефицита половых гормонов можно выделить приливы и сухость влагалища, однако их отсутствие не исключает синдрома первичной недостаточности яичников. Другие часто встречающиеся симптомы включают:

Ночные поты;
Сухость глаз;
Боль во время полового акта;
Снижение полового влечения.

Диагностика первичной недостаточности яичников

Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола;
Оценка функции щитовидной железы, исследование уровня глюкозы в крови натощак, а также электролитов и креатинина;
Генетическое тестирование в некоторых случаях.

Для диагностики проводится тест на беременность, а затем в течение 2–4 недель еженедельно контролируется уровень ФСГ и эстрадиола в сыворотке; если значение ФСГ превышает 20 мМЕ/мл (обычно больше 30 мМЕ/мл) с пониженным эстрадиолом (обычно менее 20 пг/мл), диагноз устанавливается. В дальнейшем, в зависимости от выявленной причины, может проводиться дополнительное обследование.

Антимюллеров гормон производят только небольшие фолликулы, поэтому уровень его в крови служит индикатором овариального резерва. Нормальные значения находятся в пределах от 1,5 до 4,0 нг/мл; очень низкие значения указывают на снижение резервов яичников.

Специалисты в области эндокринологии, работающие с репродуктивной медициной, анализируют уровни антимуллеровых гормонов, чтобы выяснить, какие женщины могут испытывать трудности с реакцией на препараты для лечения бесплодия и где вероятность успешного результата лечения наименьшая. Уровень антимюллерового гормона может изменяться в течение всего менструального цикла. Современные высокочувствительные тесты на данный гормон позволяют врачам диагностировать раннее наступление менопаузы.

Женщинам, у которых имеется семейная предрасположенность к первичной недостаточности яичников или проявлениям, таким как слабоуние, тремор или атаксические расстройства, рекомендовано генетическое консультирование и исследование премутации гена FMR1. Кариотип следует проверить, если женщина моложе 35 лет и у нее имеются подтвержденные случаи недостаточности или истощения яичников, наряду с подозрением на премутацию FMR1.

Если кариотип находится в норме или существует вероятность аутоиммунной проблемы, назначается анализ на наличие антител к коре надпочечников и антител к 21-гидроксилазе (аутоантитела надпочечников).

Проведение тестов на антиовариальные антитела не рекомендуется из-за недостаточной диагностической точности (2).

При подозрении на аутоиммунное заболевание также проводят анализы для выявления гипотиреоза, которые включают измерение тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и антител к пероксидазе щитовидной железы и тиреоглобулину.

Для диагностики недостаточности надпочечников следует измерять уровень кортизола утром или проводить тест на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Рекомендуется провести дополнительные тесты на выявление аутоиммунной дисфункции; к ним относятся общий анализ крови с дифференциалом, уровень СОЭ, а также исследование антинуклеарных антител и ревматоидного фактора.

У женщин с дефицитом эстрогена желательно провести измерение плотности костной ткани.

Биопсия яичников не является обязательной.

Классификация

Первичную недостаточность яичников можно классифицировать по клиническим данным и уровням ФСГ в крови следующим образом:

Скрытая недостаточность яичников (уменьшенный овариальный резерв): необъяснимое бесплодие с нормальным уровнем ФСГ в крови;
Биохимическая первичная недостаточность яичников: необъяснимое бесплодие с повышенным уровнем ФСГ в крови;
Явная первичная недостаточность яичников: нерегулярные менструации и высокий уровень ФСГ в крови;
Преждевременное истощение яичников: нерегулярные или эпизодические менструации на протяжении многих лет, возможность забеременеть и высокий уровень ФСГ в крови;
Преждевременная менопауза: аменорея, необратимое бесплодие и полное истощение примордиальных фолликулов.

Методы лечения первичной недостаточности яичников

Эстроген/прогестагеновые контрацептивы или гормональная терапия (комбинированная или заместительная);
Оплодотворение in vitro при желании беременности.

Для женщин с первичной недостаточностью яичников, которые не планируют беременность, могут использоваться эстроген/прогестиновые контрацептивы (в циклическом или пролонгированном режимах) или гормональная терапия (циклическая или непрерывная).

Циклическая эстроген/прогестиновая терапия (комбинированная гормональная терапия) назначается до достижения около 51 года (средний возраст наступления менопаузы), если нет противопоказаний (1); это помогает смягчить симптомы дефицита эстрогенов, поддержать плотность костной ткани и может снизить риск развития ишемической болезни сердца, болезни Паркинсона, изменений настроения (включая депрессию), атрофического вагинита и деменции. Как только женщины достигают среднего возраста менопаузы, необходимость продолжения гормональной терапии зависит от конкретных обстоятельств (например, выраженности симптомов и риска переломов).

Для желающих забеременеть единственным вариантом остается экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорских ооцитов и введение экзогенных эстрогенов и прогестагенов для поддержания эндометрия и имплантации эмбриона. Возраст донора имеет большее значение, чем возраст реципиента. Этот метод имеет высокие показатели успеха, хотя у некоторых женщин с диагностированной первичной недостаточностью яичников наблюдаются самостоятельные беременности. Лечение, способствующее увеличению частоты овуляции или восстановлению фертильности у таких женщин, пока не доказано, но исследования в этой области продолжаются.

Другие альтернативы для женщин, желающих стать матерями, включают криоконсервацию яйцеклеток, ооцитов или эмбрионов, а также донорство эмбрионов. Эти методики могут быть применены до или во время ухудшения функции яичников, особенно у женщин с онкологическими заболеваниями. Овариальные стволовые клетки новорожденных и взрослых женщин способны делиться и производить зрелые яйцеклетки в искусственных условиях; эти клетки могут стать основой для новых методов борьбы с бесплодием в будущем. Трансплантация яичников также демонстрирует успехи и в перспективе может стать вариантом для женщин, потерявших фертильность (2).

Приблизительно 5-10% женщин с первичной недостаточностью яичников беременеют самостоятельно, не прибегая к лечению бесплодия.

При отсутствии противопоказаний, для предотвращения потери костной массы у женщин с преждевременной недостаточностью функции яичников рекомендуется использовать гормональную терапию или эстроген/прогестиновые контрацептивы вместо других методов лечения, таких как бисфосфонаты; эти мероприятия проходят до достижения женщинами среднего возраста менопаузы (около 51 года), когда подход к лечению можно пересмотреть.

Чтобы предотвратить остеопороз, женщинам с первичной недостаточностью яичников следует обеспечивать поступление достаточного количества кальция и витамина D как с пищей, так и в виде добавок.

Женщинам с Y-хромосомами рекомендовано проведение двусторонней оофорэктомии через лапаротомию или лапароскопию в связи с повышенным риском развития герминогенного рака яичников.

Что такое первичная яичниковая недостаточность: причины и симптомы