Как долго лекарства накапливаются в организме

Накопление лекарств в организме зависит от множества факторов, включая их фармакокинетику, дозировку, частоту применения и индивидуальные характеристики пациента, такие как возраст, вес и состояние здоровья. В общем случае, возможность накопления может проявляться через несколько дней или недель, в зависимости от специфики препарата.

Для многих лекарств равновесная концентрация достигается после 4-5 полужизней, что может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Поэтому важно следить за применяемыми препаратами и консультироваться с врачом о возможных рисках и побочных эффектах, связанных с их длительным использованием.

Для глубокого понимания взаимосвязи между концентрацией лекарств в плазме и их фармакологическим воздействием необходимо рассмотреть несколько ключевых аспектов.

• В процессах первого порядка фиксированное процентное соотношение активного вещества выводится или метаболизируется за определённый промежуток времени.

• В процессах нулевого порядка выделяется фиксированное количество препарата за аналогичный период времени.

Лекарственные средства, поступающие в организм, подвергаются всасыванию, распределению, метаболизму и элиминации. В большинстве случаев скорости этих процессов пропорциональны концентрации препарата.

Другими словами, проникновение вещества через клеточную мембрану или формирование метаболитов ускоряется при высокой концентрации препарата и уменьшается по мере снижения этой концентрации (экспоненциальная зависимость). Это объясняется законом действующих масс, согласно которому скорость реакции пропорциональна количеству реагирующих веществ.

Таким образом, при высоких концентрациях увеличиваются шансы для взаимодействия молекул или их транспортировки через мембраны клеток, в отличие от ситуаций с низкими концентрациями. Процессы, где скорость зависит от концентрации, классифицируются как процессы первого порядка.

Большинство лекарственных средств, применяемых в клинических дозах, подвергается процессам всасывания, распределения, метаболизма и выведения первого порядка, и знание того, что кинетика препарата относится к первому порядку, весьма полезно, так как в этом случае можно предсказать, например, что при увеличении дозы препарата на 50 или 100 % стабильная концентрация его в плазме увеличивается пропорционально.

Ситуация обратная: так как скорость удаления и концентрация препарата взаимосвязаны, при прекращении употребления средства скорость выведения из плазмы также падает пропорционально снижению концентрации. В результате время, в течение которого любая концентрация уменьшается на 50% (t1/2, период полувыведения), остается постоянным. Таким образом, для каждого лекарства можно определить единую величину t1/2.

Ряд легких, но важных расчетов зависит от знания t1/2; это, прежде всего, определения времени выведения лекарственного средства, составление графика приема и прогнозирование времени, когда будет достигнута стабильная концентрация в плазме. В данной книге t1/2 относится к периодам полувыведения из плазмы, если нет других уточнений.

Ограничение концентрации препарата в плазме после его внутривенного введения на этапе элиминации из плазмы (стадия распределения не предусмотрена на рисунке); поскольку элиминация является процессом первого порядка, время, необходимое для снижения любой концентрации на 50% (t1/2), останется прежним.

Кинетика насыщения лекарством — процессы нулевого уровня

Процессы нулевого порядка имеют особое значение при выведении лекарственного средства из организма и для расчета его доз. По мере увеличения количества препарата в организме любые метаболические процессы, ограничивающие возможность его поступления, становятся насыщенными.

Это также подразумевает, что скорость реакции достигает своего максимума и остается неизменной (например, из-за ограниченного количества ферментов), и дальнейшее увеличение скорости становится невозможным, даже при увеличении дозы препарата. Понятно, что в этих случаях скорость реакции не зависит от дозы, что позволяет отнести такие процессы к замедленным или зависящим от скорости, или нулевого порядка, что говорит о кинетике насыщения.

На практике метаболические процессы ферментативного характера почти всегда ограничены в скорости, так как ферменты, присутствующие в небольшом количестве, насыщаются. Пассивная диффузия относится к процессам ненасыщаемым. Кинетика нулевого порядка имеет важные последствия.

Алкоголь (этанол) выполняет важную роль как для общества, так и для индивидов.

Алкоголь отличается кинетикой первого порядка с t1/2 около 1 ч при концентрации в плазме ниже 10 мг/дл (после приема 2/3 стакана вина или пива). При превышении этой концентрации активность основного фермента (алкогольдегидрогеназа), превращающего спирт в ацетальдегид, приближается к уровню, при котором наступает насыщение, и скорость метаболизма алкоголя больше не увеличивается.

Следовательно, у человека, который продолжает употреблять алкоголь, его концентрация в крови растет непропорционально, так как скорость метаболизма остается неизменной (примерно 10 мл или 8 г/ч при весе 70 кг). Кинетика алкоголя соответствует кинетике нулевого порядка.

Представим себе, что человек со средней массой тела (у которого какие-то неприятности) выпил около половины стандартной бутылки 40 % виски (375 мл), т. е. примерно 150 мл алкоголя в течение короткого промежутка времени. Алкоголь всасывается, и в состоянии сильного опьянения в полночь человек засыпает, при этом концентрация алкоголя в его крови составляет 250 мг/дл.

Если метаболизм алкоголя происходит согласно кинетике первого порядка с t1/2, равным 1 час, в течение всего времени после приема концентрация алкоголя в крови будет снижаться вдвое каждый час; это означает, что к 8 часам следующего утра она составит менее 1 мг/дл, хотя тяжелый похмелье может значительно ухудшить способность управлять автомобилем.

Однако при таких высоких концентрациях алкоголь подвергается процессам, соответствующим кинетике нулевого порядка, и поэтому за 1 ч метаболизируется около 10 мл, т. е. через 8 ч выводится 80 мл, а 70 мл остается в организме, что соответствует концентрации в крови примерно 120 мг/дл. Допустимая норма для водителя в Великобритании составляет достаточно «великодушную» величину — 80 мл/дл.

При уровне алкоголя в крови 120 мг/дл навыки вождения значительно уменьшаются. Водитель рискует попасть в аварию или быть задержанным за вождение в состоянии алкогольного опьянения. Он потеряет права, но получит достаточно времени, чтобы осознать разницу между кинетикой первого и нулевого порядка.

Это пример выдуманного события, хотя, несомненно, нечто похожее довольно часто происходит в реальной жизни. В клинических условиях подобным примером может служить фенитоин (дифенин). При низких дозах процесс выделения фенитоина протекает в соответствии с кинетикой первого порядка, т. е. по мере увеличения дозы препарата пропорционально повышается уровень стабильной концентрации его в плазме, так как выведение препарата возрастает в соответствии с увеличением дозы.

Однако со временем процесс ферментативного выведения препарата приближается к состоянию насыщения и достигает предельного уровня, после чего выделение становится постоянным, следуя кинетике нулевого порядка. Увеличение дозы не приводит к ускорению выведения, а концентрация препарата в плазме возрастает резки и непропорционально, что увеличивает риск интоксикации. При увеличении дозы большинства лекарств можно добиться состояния насыщения.

Различия между кинетикой первого и нулевого порядка становятся очень важными в клинических условиях, когда переход от одного порядка к другому имеет место в пределах терапевтических доз.

Это касается алкоголя, фенитоина и салицилата (при высоких дозах). Кинетика насыщения объясняет также медленную нормализацию состояния после передозировки таких веществ, как фенитоин или аспирин.

Если препарат отличается кинетикой первого порядка и скорость его выведения пропорциональна концентрации в плазме, то значение t1/2 постоянно, т. е. имеет одну и ту же величину при широком диапазоне концентраций в крови. Если скорость процесса, например удаление препарата из плазмы путем метаболизма, не пропорциональна концентрации в плазме, то t1/2 не может быть постоянным.

Поэтому, если процесс выведения препарата зависит от кинетики нулевого порядка, фиксированного значения t1/2 не существует, так как при снижении концентрации в плазме величина t1/2 уменьшается, соответственно, расчеты дозы и оценка выведения становятся слишком сложными (в отличие от выведения первого порядка) для практического применения. Процессы всасывания нулевого порядка характерны для железосодержащих препаратов, которые вводятся внутримышечно, а также для имплантируемых средств, таких как антипсихотики и половые гормоны.

Изменения концентрации препарата в плазме во время его внутривенного введения с постоянной скоростью,

а — в начале введения препарата его концентрация в плазме постепенно поднимается до достижения состояния равновесия (плато) примерно через 5 х t1/2.

б — при увеличении скорости введения препарата на 50 % его концентрация в плазме повышается до достижения нового стабильного состояния еще через 5 х t1/2; это новое стабильное состояние на 50 % выше, чем первоначальное, в — при уменьшении скорости введения препарата до первоначальной его концентрация в плазме возвращается к первоначальному стабильному состоянию через 5 х t1/2.

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

Всасывание

Полнота и скорость всасывания лекарственного вещества определяют его биодоступность. Она характеризуется долей попадающего в кровь лекарства от общего его количества, введенного в организм. Биодоступность зависит от ряда факторов, включающих путь введения препарата, его физические и химические свойства, а также физиологические особенности принимающего его человека.

Лекарственное средство представлено в определенной форме, содержащей заданную дозу активного компонента — таблетки, капсулы, свечи, пластыри или ампулы. Активные ингредиенты часто комбинируются с другими веществами.

Например, таблетки — это смесь действующего средства и добавок, которые выполняют роль растворителей, стабилизаторов, размельчителей и формообразующих компонентов. Смесь гранулируют и прессуют в форму таблетки. Время, необходимое для ее растворения, зависит от вида и количества добавок, а также степени их спрессованности. Изготовители лекарственных препаратов подбирают эти параметры так, чтобы скорость и объем всасывания были оптимальными.

Если таблетка растворяется и активный компонент высвобождается слишком стремительно, это может спровоцировать чрезмерную реакцию. В противовес этому, если tabletка растворяется медленно, значительная её часть может пройти через кишечник и вывести с калом, не поступив в кровь в необходимых количествах. Также, такие факторы, как понос или применение слабительных, сокращают время пищевой массы в кишечнике, что тоже снижает всасывание. Поэтому на биодоступность лекарственного средства влияют питание, взаимодействие с другими препаратами и состояние ЖКТ.

Желательно, чтобы лекарства с одинаковым международным названием имели схожую биодоступность. Химически эквивалентные препараты содержат одно и то же активное действующее средство, но могут иметь различные неактивные компоненты, влияющие на скорость и объем всасывания. Действие препаратов, изготовленных разными фармацевтическими фирмами, нередко отличается даже при одинаковой дозе активного вещества. Лекарства биоэквивалентны, если они не только содержат один и тот же активный компонент, но и создают одинаковую его концентрацию в крови через определенное время. Биоэквивалентность гарантирует сходный лечебный эффект, поэтому биоэквивалентные препараты взаимозаменяемы.

Существуют препараты, которые рассчитаны на длительное высвобождение активных компонентов, способных действовать более 12 часов. Для этого разработаны особые формы, обеспечивающие медленный вход действующих веществ в кровеносное русло (препараты пролонгированного действия). Например, частички активного препарата могут быть покрыты полимерными слоями различной толщины, которые растворяются в ЖКТ в разное время.

Некоторые таблетки и капсулы имеют защитное покрытие, предотвращающее повреждение слизистой оболочки желудка раздражающими веществами типа аспирина или разрушение активных компонентов в кислой среде желудка. Эти лекарственные формы покрыты материалом, который начинает растворяться только при контакте с менее кислой средой или с пищеварительными ферментами тонкой кишки. Однако такое покрытие не всегда растворяется полностью, и у многих людей, особенно пожилых, эти таблетки в неизмененном виде попадают в каловые массы.

Всасывание также подвержено другим переменным, связанным с характеристиками форм твердых лекарств (таких как таблетки и капсулы). Например, капсулы состоят из активных веществ и добавок, заключенных в желатиновую оболочку. При соприкосновении с жидкостью желатин намачивается и распухает, что позволяет содержимому выливаться, в то время как оболочка, как правило, быстро разрушается. Размер частиц как активного, так и неактивного ингредиентов влияет на скорость всасывания. Лекарства быстрее всасываются из капсул с жидким содержимым по сравнению с твердым.

После того как медикамент попадает в кровь, он быстро распространяется по всему организму, так как полный цикл кровообращения в среднем занимает всего минуту. Тем не менее, процесс передачи лекарственного вещества из кровеносных сосудов в ткани может быть довольно медленным. Разные ткани получают лекарство с различной скоростью, это зависит от способности средства преодолевать клеточные мембраны. Например, анестетик тиопентал быстро достигает мозга, в то время как антибиотик пенициллин поступает медленнее. В общем, препараты, растворимые в жирах, легче проникают через клеточные мембраны по сравнению с водорастворимыми.

Большинство лекарственных средств после всасывания распределяются в организме неравномерно. Одни из них задерживаются в крови или мышцах, а другие скапливаются в определенных органах — щитовидной железе, печени или почках. Существуют лекарства, которые прочно связываются с белками крови и покидают кровоток очень медленно, в то время как многие средства быстро переходят из крови в другие ткани. Иногда в каком-то месте создается такая высокая концентрация препарата, что оно превращается в его «депо» в организме, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта. Некоторые лекарства циркулируют в крови в течение нескольких дней после прекращения их приема, поскольку они продолжают постепенно высвобождаться из ткани, где произошло их накопление.

Кроме того, распределение медикаментов также зависит от конкретных характеристик пациента. Например, для людей с крупным телосложением, обладающих большей массой тканей и объёмом крови, необходимо большее количество лекарств. В организме человека с избыточным весом может накапливаться значительное количество медикаментов в жировых тканях, тогда как у худых людей для этого имеется существенно меньше «возможностей». Накопление медикаментов в жировой ткани также наблюдается у пожилых пациентов, так как доля жира в организме с возрастом возрастает.

Выведение

Лекарственные средства могут как метаболизироваться (претерпевать изменения) в организме, так и выводиться в неизмененном виде. Метаболизм представляет собой процесс, в ходе которого происходит химическое преобразование медикаментов и осуществляется в основном в печени.

Продукты метаболизма (метаболиты) могут быть неактивны, а могут иметь похожую или отличающуюся от исходного препарата активность и токсичность. Некоторые лекарства (пролекарства) применяют в неактивной форме, а активными они становятся и вызывают желаемые эффекты после соответствующего превращения. Эти активные метаболиты выводятся в неизмененной форме (главным образом с мочой или калом) или подвергаются дальнейшим преобразованиям и в конечном счете Выводятся из организма.

Печень содержит различные ферменты, которые участвуют в химических процессах окисления, расщепления и гидролиза медикаментов, а также ферменты, которые соединяют с лекарством другие вещества в ходе реакции конъюгации. Конъюгаты (молекулы стилетом с присоединёнными веществами) выводятся с мочой.

У новорожденных метаболические ферментные системы развиты только частично, поэтому метаболизм многих лекарств у младенцев затруднен и, следовательно, им требуется меньшее количество лекарственного средства на единицу веса тела, чем взрослым. В то же время дети от 2 до 12 лет нуждаются в большем количестве лекарств. Подобно новорожденным, у пожилых людей тоже уменьшена ферментативная активность, и они не способны видоизменять (метаболизировать) лекарства, как молодые люди. В итоге новорожденные и пожилые люди, как правило, нуждаются в меньших, а подростки в больших дозах лекарственных средств на единицу веса тела.

Выделение (экскреция) — это процесс, посредством которого организм избавляется от медикаментов. Основными органами в этом процессе являются почки, которые особенно важны для удаления водорастворимых препаратов и их метаболитов.

Почки фильтруют лекарство из крови и выводят с мочой. На их выделительную способность оказывают влияние многие факторы, например состояние почек и скорость кровотока через них, существование нарушений, препятствующих оттоку мочи. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты должны быть растворимы в воде и не слишком сильно связаны с белками плазмы крови. Скорость, с которой выделяются некоторые лекарства, имеющие кислотные или основные (щелочные) свойства, зависит от кислотности мочи.

С возрастом функциональные возможности почек уменьшаются. Например, почка человека в возрасте 85 лет функционирует примерно на 50% по сравнению с почкой 35-летнего. Многие болезни, включая гипертонию, диабет и хронические инфекции почек, а Воздействие больших доз токсичных веществ могут негативно сказаться на способности почек к выведению медикаментов.

Если работа почек нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом. Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые препараты выводятся из организма с желчью, благодаря работе печени. Эти средства попадают в желудочно-кишечный тракт и могут быть либо выведены с калом, либо повторно всосаны из кишечника в кровоток, либо разложены. Также существуют медикаменты, которые в незначительных количествах выделяются со слюной, мочой, грудным молоком и даже при дыхании. Лицам, страдающим болезнями печени, может потребоваться корректировка дозы лекарств, выводимых преимущественно через этот орган, поскольку нет простых методов оценить функции печени в плане метаболизма медикаментов, подобных тем, что используются для оценки функций почек.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства проникают в центральной нервной системы по капиллярам мозга и через спинномозговую жидкость (СМЖ). Хотя головной мозг получает примерно 1/6 сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограниченно, поскольку проницаемость головного мозга отличается от других тканей.

Хотя ряд жирорастворимых медикаментов (например, тиопентал) без труда проникает в головной мозг, доставка полярных соединений оказывается более затруднительной. Это связано с существованием гематоэнцефалического барьера, который состоит из эндотелия капилляров мозга и астроцитарных отростков. Эндотелиальные клетки капилляров мозга, которые скреплены друг с другом гораздо теснее, чем клетки других капилляров, замедляют процесс диффузии водорастворимых средств. Астроцитарная оболочка представляет собой слой глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), соприкасающихся с базальной мембраной эндотелия капилляров. С возрастом эффективность защитной функции гематоэнцефалического барьера снижается, что способствует более легкому проникновению различных веществ в мозг.

Лекарственные вещества могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундируя в ткань головного мозга из ликвора. Кроме того, в хориоидальном сплетении органические кислоты (например, пенициллин) активно транспортируются из спинномозговой жидкости в кровь.

Скорость проникновения лекарства в спинномозговую жидкость, как и в другие ткани, в основном определяется величиной его связывания с белками, уровнем ионизации и соотношением распределения медикамента в жирах и воде. Проникновение в мозг замедлено у препаратов, тесно связанных с белками, а для ионизированных форм слабых кислот и оснований оно практически отсутствует. Поскольку центральная нервная система имеет хорошее кровоснабжение, скорость распространения лекарства определяется, в первую очередь, проницаемостью клеточных мембран.

Фармакокинетика: всасывание, распределение, выведение

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС) Всасывание представляет собой процесс, при котором ЛС поступает в кровоток из точки введения. Эффективность всасывания лекарственного вещества зависит от метода введения, формы препарата, его физико-химических свойств (растворимость в липидах или гидрофильность) и от интенсивности кровообращения в области введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз. Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану.

Процесс всасывания продолжается до тех пор, пока концентрация лекарства по обе стороны биомембраны не сравняется. Липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.) всасываются по этой же схеме — чем выше их липофильность, тем быстрее они проникают через клеточные мембраны.

Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации. Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше.

Например, таким образом происходит всасывание цианокобаламина. В данном процессе участвует специфический белок — гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), который образуется в желудке. При нарушении его образования всасывание цианокобаламина снижается, что может привести к развитию пернициозной анемии.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений. Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран.

В отличие от пассивной диффузии и фильтрации, активный транспорт является процессом, требующим затрат энергии и способным действовать против градиента концентрации. При этом несколько веществ могут соревноваться за один и тот же транспортный механизм.

Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) также является разновидностью всасывания, которая требует энергии и может происходить против градиента концентрации. При этом реализуется захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая затем перемещается к другой стороне клетки, где происходит экзоцитоз с выделением лекарства.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно.

Распределение медикаментов определяется множеством факторов: растворимостью, образованием комплексов с белками плазмы, интенсивностью кровотока в разных органах и так далее. В связи с этим наивысшие концентрации лекарственного вещества после абсорбции возникают в органах с активным кровоснабжением, таких как сердце, печень и почки.

Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные препятствия для проникновения лекарств через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что объясняется особенностями структуры капилляров мозга. Липофильные соединения проходят через ГЭБ довольно легко, в то время как гидрофильные не способны это сделать.

При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т. п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС. Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т. к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком.

У новорожденных и грудных детей проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, что позволяет даже малорастворимым в жирах соединениям удачно преодолевать «пограничный барьер» и обнаруживаться в более высоких концентрациях в тканях мозга. У плодов проницаемость ГЭБ ещё выше, что может вызвать ситуации, когда концентрация некоторых медикаментов в ликворе плода достигает уровней, сопоставимых с материнской кровью, что может привести к патологиям головного мозга у ребёнка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые медикаменты имеют повышенную предрасположенность к определённым тканям организма, что приводит к их накоплению и даже фиксации на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали, оставаясь там на длительный срок. Липофильные соединения также создают высокие уровни концентрации в жировой ткани, где могут задерживаться.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь медикамента с белками плазмы ограничивает его проникновение в различные органы и ткани, так как через клеточные мембраны проникает только свободная форма препарата. Связываясь с белками, ксенобиотики не могут взаимодействовать с рецепторами и ферментами, а также не проникают через клеточные барьеры.

Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия.

Лекарственные средства с низким уровнем связывания с белками плазмы (до 50%) быстро распространяются по организму, достигают целевого органа или системы, вызывая стремительный терапевтический эффект. Однако такие лекарства часто также быстро выводятся из организма, что связано с их кратковременным действием.

Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие.

На этом принципе основана разработка сульфаниламидов с пролонгированным эффектом. ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ. Процесс выведения (элиминации) лекарственных средств — комплексная процедура, связанная с их удалением из организма и включающая нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, – это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация – удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) представляет собой совокупность физико-химических и биологических превращений лекарств, в результате которых образуются гидрофильные соединения, более легко выводимые из организма и, как правило, имеющие меньшую фармакологическую активность (или не выражающуюся вообще). Таким образом, во время метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свои активные свойства, но становятся более удобными для удаление через почки.

Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде. В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т. е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов – несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции в свою очередь бывают: — микросомальные – катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;

— немикросомальные – реакция, происходящая под действием ферментов, расположенных в других частях клетки (включая процессы окисления, восстановления и гидролиза). Синтетические реакции строятся на соединении медикаментов с эндогенными субстанциями или химическими группировками, такими как глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.

В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

Главные пути устранения лекарственных веществ Попадая в организм, лекарственные средства и их метаболиты выводятся различными путями, основными из которых являются почки и желудочно-кишечный тракт (с каловыми массами). Менее значимым является выведение через выдыхаемый воздух, пот, слюну и слезы.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови.

В связи с этим, при ухудшении состояния почек следует уменьшать дозировки таких веществ, чтобы избежать токсических реакций. Процесс выведения медикаментов почками зависит от кислотно-щелочного баланса мочи: щелочная среда способствует более быстрому выведению слабокислых веществ, тогда как кислая среда – основнообразующих.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник.

Такой цикл называется энтерогепатической циркуляцией. Газообразные и летучие вещества могут покидать организм через легкие. Это свойственно, например, ингаляционным анестетикам. Препараты также могут выделяться через слюнные железы (иодиды), потовые железы (дитофал), желудочные железы (хинин) и слезные железы (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка.

Информация о выведении лекарств с молоком остается ограниченной, поэтому назначение препаратов женщинам в период лактации требует повышенной осторожности. Также стоит обратить внимание, что скорость выведения лекарств из организма поддается количественной оценке, что является важным аспектом при оценке их эффективности. К этим параметрам относятся: а) период полувыведения (Т1/2) – время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается вдвое; этот показатель зависит от константы скорости элиминации; б) общий клиренс (Clt) – объем плазмы, из которого удаляется лекарство за единицу времени (мл/мин.) благодаря выведению почками и печенью и т.д.; общий клиренс представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса; в) почечный клиренс (Clr) – это процесс выведения лекарства с мочой;

г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Распределение лекарств в организме. Пути распределения лекарств в организме

Плазма крови играет ключевую роль в распределении лекарств в организме благодаря своему составу, обладающему уникальными свойствами.

Большинство лекарственных веществ хорошо распределяются в организме, так как некоторые из них растворяются в плазме, другие связываются с ее белками. Эти компоненты и являются средствами доставки препарата в органы и ткани. Значительную роль в данном процессе играет и способность тканевых структур связывать лекарство.

Распределение веществ происходит выборочно. В зависимости от различных факторов, препараты могут накапливаться в большом количестве в некоторых органах, в то время как в других их количество оказывается минимальным. Это связано с высокой афиничностью лекарств к специфическим полипептидам. Такие соединения связываются с базофильными коллагеновыми структурами под кожей, что может приводить к желтушным проявлениям на коже.

Накопление мышьяка в ногтях и волосах выявляется настолько четко, что может служить признаком для диагноза отравления мышьяком. Связанные с кератином лекарства обратно не высвобождаются.

Гранулы в мастоцитах, а В хромофильных и энтерохромофильных клетках и симпатических нейронах способны поглощать различные препараты природного происхождения, включая биогенные амины и их производные.

Метотрексат на несколько недель связывается с ферментом дигидрофталатредуктазой, а фенотиазины и резохин — с меланин-содержащими тканями, в том числе в сетчатке глаза, что обусловливает необратимое нарушение зрения.

Жировая ткань организма, составляющая около 20% от общей массы тела, активно поглощает множество жирорастворимых соединений, таких как барбитураты, бензодиазепины, стероиды и гормоны.

Избирательное накопление лекарственных средств в определенных тканях может происходить с участием специфических переносчиков.

Существуют единичные наблюдения, подтверждающие значительное поглощение некоторых веществ костной тканью, например, тетрациклина, хотя механизмы данного процесса пока неясны.

Представленный выше краткий анализ избирательного поступления веществ в определенные органы и ткани требует объяснения причин, обусловливающих такие явления.

Как и в случае абсорбции, процесс распределения включает два основных аспекта: 1) скорость распределения; 2) степень распределения. Первая характеристика зависит от проницаемости мембран и скорости кровотока (перфузии) в органах. Исходя из этого, органы можно разделить на две группы: 1) с высокой перфузией (мозг, сердце, почки, печень); 2) с низкой скоростью кровообращения (кости, жировые ткани, мышцы, кожа).

Второй показатель (степень распределения) определяется липофильностью вещества, рН—рКа, связыванием с белками плазмы и внутриклеточным взаимодействием.

По имеющимся данным, распределение лекарственных средств в организме возможно при выделении его на четыре отсека (паттерна), каждый из которых обладает определенными физиологическими характеристиками.

К первому отсеку относится сосудистая система, в которой продолжительное время могут циркулировать такие вещества как декстран (плазмозаместители).

Вещества с малой молекулярной массой и высокой растворимостью в воде (например, этанол, сульфонамиды) равномерно распределяются в тканевой жидкости, формируя второй отсек.

Третий отсек представлен тканями, в которых происходит накопление веществ, превышающее их плазматическую концентрацию в десятки раз. Для жирорастворимых веществ, своего рода депо является жировая ткань.

Четвертый отсек отличается неспецифическим распределением лекарств, основанным на проницаемости мембран. Значительные количества в печени и почках обусловлены их ролью в экскреции.

Возможность упрощенного представления организма системой отсеков (камер) физиологически обеспечивается особой ролью крови в распределении препарата. Кровь связывает все органы и ткани организма между собой, и поэтому изменения концентрации препарата в крови во времени определенным образом отражают и всю картину этого процесса.

Опыт других людей

Ольга, 34 года, рассказывает: «Я всегда думала, что лекарства начинают действовать мгновенно, но, когда начала принимать препараты для снижения давления, врач объяснил, что накопление активных веществ может занять от нескольких дней до недели. Мне это показалось интересным, так как я привыкла к быстрой реакции, но теперь понимаю, что важно дать организму время.»

Игорь, 28 лет, делится своим опытом: «Когда я начинал курс антибиотиков, мне сказали, что их эффект накапливается в организме и достигает максимума только через 3-4 дня. Вначале я не чувствовал сильного улучшения, но потом действительно почувствовал изменение. Теперь я всегда внимательно слушаю врачей насчет времени накопления препаратов.»

Анна, 42 года, вспоминает: «Когда мне назначили гормональную терапию, врач объяснила, что для достижения стабилизации гормонов может потребоваться несколько недель. Я была удивлена, что такой процесс нельзя ускорить, но потом поняла, что для эффекта нужно время и терпение.»

Вопросы по теме

Как влияют индивидуальные особенности человека на период накопления лекарств в организме?

Индивидуальные особенности, такие как возраст, пол, масса тела, обмен веществ и наличие хронических заболеваний, могут значительно влиять на период накопления лекарств в организме. Например, у пожилых людей метаболизм может замедляться, что приведет к задержке препаратов и их накоплению. Также генетические факторы могут определять, как быстро или медленно организм усваивает и выводит лекарства. Поэтому одна и та же доза препарата может оказывать различное влияние на разных людей.

Есть ли различия в накоплении лекарств в организме в зависимости от способа их введения?

Да, способ введения лекарства может существенно влиять на его накопление в организме. Например, инъекции обеспечивают более быстрое всасывание и могут привести к более быстрому накоплению активного вещества в крови по сравнению с пероральным приемом. Местные препараты, такие как мази и гели, могут иметь минимальный системный эффект, что также уменьшает вероятность накопления в организме. Таким образом, форма выпуска лекарства и способ его применения играют ключевую роль в динамике его распределения и накопления.

Каковы последствия накопления лекарств в организме при длительном применении?

Накопление лекарств в организме при длительном применении может привести к нежелательным последствиям. Во-первых, это может вызвать токсичность, так как некоторые препараты имеют узкий терапевтический индекс. Во-вторых, могут возникнуть побочные эффекты, которые ухудшают общее состояние пациента. Например, накопление антибиотиков может привести к развитию резистентности у бактерий. Для снижения рисков важно проводить регулярный мониторинг уровня препарата в крови и при необходимости корректировать дозировку.