Андрогенная блокада в терапии рака простаты: что нужно знать

Андрогенная блокада является основным методом лечения рака простаты, направленным на снижение уровня тестостерона, который стимулирует рост опухоли. В терапии используются как медикаментозные препараты, такие как антагонисты андрогенных рецепторов, так и кастрационная терапия, что позволяет значительно замедлить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

Важно учитывать, что хотя андрогенная блокада может быть эффективной, она также связана с рядом побочных эффектов, таких как снижение либидо, усталость и изменения костной массы. Поэтому при назначении стратегии лечения необходимо учитывать индивидуальные характеристики пациента и возможные риски, чтобы достичь оптимального результата.

Рак простаты, известный как злокачественное образование предстательной железы, обусловлен гормональной зависимостью — его прогрессирование зависит от воздействия половых гормонов, среди которых ключевую роль играет тестостерон. В клетках предстательной железы этот гормон преобразуется в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), который в случае перехода в злокачественную стадию активизирует онкогены, что приводит к бесконтрольному делению опухолевых клеток. После прекращения такого воздействия возможно остановка роста опухоли. Гормональная терапия, хотя и не является радикальным методом лечения, может приостановить развитие болезни и значительно продлить период ремиссии.

• Молекулярные механизмы действия гормонального лечения рака простаты
• Принцип работы андрогенной блокировки
• Билатеральная орхэктомия (кастрация)
• Использование эстрогенов
• Агонисты ЛГРГ
• Антагонисты ЛГРГ (такие как дегареликс)
• Антиандрогенная терапия (антагонисты андрогенных рецепторов)
• Комбинированная гормональная терапия
• Интермиттирующая гормональная терапия
• Немедленное или отсроченное гормональное вмешательство при раке простаты
• Наблюдение за пациентами, получающими гормональное лечение
• Потенциальные осложнения гормональной терапии рака простаты

Гормональная терапия эффективна более чем у 90% пациентов с раком простаты, даже в случаях распространённых форм заболевания, что позволяет использовать её в целях паллиативного лечения. Кроме того, данный метод имеет важное значение при лечении потенциально излечимых опухолей, где он применяется в комбинации с хирургией или лучевой терапией. Включаются адъювантные и неоадъювантные схемы, а также активно исследуются альтернативные подходы, например, интермиттирующая терапия.

Молекулярная основа гормонального лечения рака ПЖ

Чтобы понять, как работает гормональная терапия, давайте разберемся, как функционирует мужская половая система.

Андрогены, или мужские половые гормоны, представляют собой группу, в которой доминирует тестостерон. Этот гормон вырабатывается яичками и составляет около 95% всех андрогенов в мужском организме. Его продукция контролируется гипоталамо-гипофизарной системой.

Гипоталамус вырабатывает рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который воздействует на гипофиз, способствуя выделению лютеинизирующего гормона. ЛГ, в свою очередь, активирует специфические клетки яичек, отвечающие за производство тестостерона.

Вся эта система регулируется по принципу обратной связи. Например, если снизится уровень тестостерона, гипоталамус выбросит бОльшее количество ЛГРГ и простимулирует активность яичек. И наоборот, если количество тестостерона выше необходимого, гипоталамус снижает синтез ЛГРГ, чтобы «притормозить» яички.

Оставшиеся 5% андрогенов происходят от надпочечников, где синтезируются как тестостерон, так и его предшественники — андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон непосредственно в тканях простаты.

Когда тестостерон проникает в клетки простаты, он превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который активнее тестостерона в 2,5 раза. Именно ДГТ влияет на клеточные процессы, связываясь с ядерными рецепторами и активируя экспрессию генов, включая онкогены, что приводит к неконтролируемому росту опухолевых клеток.

Таким образом, яички и надпочечники являются основными источниками андрогенов в мужском организме. Ранее гормональная терапия сосредоточивалась только на подавлении тестостерона, вырабатываемого яичками, но современные исследования показывают, что антиандрогены также способны ускорять рост опухолей. Поэтому разрешено воздействовать на оба этих источника.

Антиандрогены в лечении рака простаты

Антиандрогены блокируют поступление тестостерона внутрь опухолевых клеток, поскольку связываются с клеточными рецепторами значительно быстрее и с большей силой. При отсутствии тестостерона в ядре клетка погибает. Существуют два структурных типа антиандрогенов, каждый из которых имеет несколько международных непатентованных наименований (МНН) и множество коммерческих названий. Несмотря на отсутствие сравнительных исследований, кардинальных отличий в их эффективности не наблюдается. У одного препарата уровень токсичности выше, у другого ниже, однако в целом они схожи.

Блокируя доступ тестостерона внутрь клеточного ядра, антиандрогены никак не влияют на его выработку, поэтому в крови тестостерон не только не падает, но и увеличивается. Обманутые лекарством клетки требуют тестостерона, его выработка увеличивается, но до ядра он дойти не может. Конечно, принимающий антиандрогены пациент избегает всего того, что вызывает кастрация: снижение либидо, разрежение костной структуры, снижение мышечной массы и физической активности.

Но повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона отзывается увеличением молочных желёз, страдает печень и желудочно-кишечный тракт, а обещанное сохранение сексуальной активности на практике достаётся не всем, а только каждому пятому. И самое важное, эффективность антиандрогенов уступает результативности кастрации хирургической и лекарственной. Почему так происходит, когда теоретически блокировка доступа тестостерона внутрь клеточного ядра опухолевой клетки должна приводить к лучшему результату, чем просто снижение выработки гормона? Есть несколько предположений.

1. Антиандрогены требуют строгого соблюдения режима приема, что нередко нарушается, как показывают многочисленные исследования, фиксирующие этот аспект.
2. При кастрации уровень выработки тестостерона падает значительно, в то время как антиандрогены могут вызывать его уровень, превышающий норму в полтора раза, при этом он остается нестабильным.
3. Существует гипотеза, что увеличение числа опухолевых очагов ведет к увеличению количества рецепторов, а терапевтическая доза не дает возможности полностью охватить все рецепторы.

Максимальная андрогенная блокада (МАБ)

При лечении рака предстательной железы онкологами предпринимается всё возможное для подавления роста опухоли, поэтому естественно было попробовать соединить вместе кастрацию и антиандрогены не временно для подавления «синдрома вспышки», а для потенцирования эффекта. И это было сделано в одном исследовании 1986 года, результат был фантастическим: 94 опухоли из сотни уменьшились, остальные тоже прекратили свой рост. Правда, никогда больше никому не удалось повторить этот сногсшибательный результат, но от МАБ не отказались.

Некоторые сравнительные исследования демонстрировали преимущество МАБ над любой кастрацией по продолжительности жизни больных с распространённым метастатическим процессом, другие не находили отличий в эффекте, подчёркивая более выраженную токсичность максимальной блокады. С токсичностью понятно, каждый из входящих в систему компонентов оставляет за собой все нежелательные явления, а вот суммации эффекта не происходит. Тем не менее, практически в течении 2 лет удаётся контролировать опухоль почти у 80% пациентов, но не без осложнений.

Гормональная терапия при метастатическом или распространенном раке не может привести к полному выздоровлению, но может значительно продлить жизнь пациента, на несколько лет. Основной вопрос заключается в качестве этой жизни, поэтому важно подобрать наиболее удобный для пациента метод лечения. Для выяснения информации о лучших клиниках позвоните нам по номеру +7 (495) 023-10-24.

Можно ли сочетать агонисты лютеинизирующего гормона (ЛГ) рилизинг-гормонаи другие препараты?

Агонисты лютеинизирующего гормона (ЛГ) рилизинг-гормона в практике сочетают с антиандрогенами. Это необходимо для усиления эффекта.

В виде монотерапии можно применять агонисты лютеинизирующего гормона (ЛГ) рилизинг-гормона (бусерелин, трипторелин, гозерелин), антиандрогены (ципротерон, флутамид, бикалутамид) и эстрогены (диэтилстильбэстрол).

Гормональную терапию можно использовать как монотерапию с паллиативной целью (то есть временно улучшающей состояние).

Когда применяется монотерапия (терапия одним препаратом)?

Монотерапия применяется в следующих случаях:

• Когда оперативное лечение невозможно из-за состояния пациента.
• При наличии метастатического рака предстательной железы.
• Кетоконазол назначается пациентам с компрессией спинного мозга, возникшей из-за метастазов в позвоночнике.

Что такое химическая кастрация по поводу рака предстательной железы

Алексеев Борис Яковлевич, Заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, ученый секретарь Российского общества онкоурологов, доктор медицинских наук, профессор, Москва.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин [1]. В России в 2010 году зарегистрировано 26268 новых случаев РПЖ.

В 2010 году рак простаты среди мужского населения России занял второе место по заболеваемости, составляя 40,2 на 100 000 мужчин. Средний ежегодный рост заболеваемости составил 9,83%, что является наивысшим показателем по росту заболеваемости. Печальная ситуация наблюдается и в статистике смертности от рака простаты.

Так, в 2010 году в России от данной патологии умерло 9971 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56%. Несмотря на улучшение методов диагностики и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остаются высокими. Так, по данным 2010 г. локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно-распространенный и метастатический – у 53,4% пациентов. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных [2].

Одной из наиболее сложных проблем в лечении РПЖ является выбор оптимальной терапии у больных с кастрационно-рефрактерным опухолевым процессом (КР РПЖ). Фазу кастрационной резистентности регистрируют при развитии признаков прогрессирования РПЖ во время проведения андроген-депривационной терапии (агонисты или антагонисты ЛГРГ, хирургическая кастрация). Критериями КР РПЖ являются:

1. Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке (менее 1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).
2. Три последовательных повышения уровня ПСА (с интервалом не менее 1 недели), уровень которого должен увеличиться более чем на 50% от предыдущего значения и быть не менее 2,0 нг/мл.
3. При проведении максимальной андрогенной блокады необходимо отменить антиандрогены и через 4 недели зафиксировать «синдром отмены» [3].

В целях выявления лечебной стратегии у пациентов с КРРПЖ проведены многочисленные исследования, анализировавшие эффективность различных препаратов, схем и подходов, включающих вторичную гормональную терапию, цитостатики, иммунотерапию, таргетную терапию и лечение костных метастазов. Важно отметить, что, несмотря на наличие нескольких гормональных препаратов для лечения КР РПЖ, на данный момент не установлены четкие рекомендации и консенсус по выбору медикаментов для гормональной терапии второй линии из-за недостатка рандомизированных исследований по этой проблеме. Кроме того, пациенты с КРРПЖ составляют гетерогенную группу, среди которых есть больные как с отдаленными метастазами и проявлениями болезни, так и без таковых, что требует индивидуального подхода к формированию лечебной стратегии в каждом отдельном случае. Тем не менее, общепризнанным стандартом лечения пациентов с КР РПЖ остаётся химиотерапия доцетакселом, которая обеспечивает заметное увеличение продолжительности и качества жизни больных [3].

В 2004 году в двух рандомизированных клинических исследованиях TAX 327 [4] и Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16 [5] впервые продемонстрировано улучшение общей выживаемости у больных КР РПЖ при применении схем химиотерапии на основе доцетаксела по сравнению с препаратом митоксантрон. В исследовании TAX 327 медиана общей выживаемости в группе больных, получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели, оказалась достоверно выше, чем в группе митоксантрона, и составила 19,2 месяцев против 16,3 месяцев (p=0,004). Больные, прожившие более 3 лет, также преобладали в группе доцетаксела по сравнению с группой митоксантрона (18,6% и 13,5%).

Вопрос о времени начала химиотерапии у больных КР РПЖ должен решаться индивидуально с учетом основных прогностических факторов. Несомненно, лечение доцетакселом необходимо проводить больным с наличием симптоматических проявлений метастатического процесса. Достаточно хорошо изучены факторы прогноза течения заболевания и ответа на химиотерапию доцетакселом у больных КР РПЖ. Основными неблагоприятными факторами являются анемия (уровень гемоглобина менее 130 г/л), наличие висцеральных метастазов, прогрессирование костных очагов и терапия эстрамустином в анамнезе, период удвоения уровня ПСА менее 55 дней [6]. У больных с наличием хотя бы одного предиктора плохого прогноза целесообразно начинать химиотерапию доцетакселом как можно раньше.

До недавнего времени при прогрессировании опухолевого процесса или непереносимости препарата у больных КР РПЖ, получавших доцетаксел, единственным методом лечения оставалась симптоматическая терапия. В 2010 г. FDA одобрила для клинического применения у пациентов КР РПЖ, получивших химиотерапию с включением доцетаксела, новый препарат из группы таксанов – кабазитаксел. В 2012 г. кабазитаксел (Джевтана) был зарегистрирован в России.

Кабазитаксел является таксаном нового поколения, показавшим в экспериментальных доклинических исследованиях активность в отношении опухолей, резистентных к доцетакселу [7]. Эффективность кабазитаксела при доцетаксел-резистентных опухолях РПЖ связана с заменой двух гидроксигрупп на метоксигруппы, что привело к отсутствию в отличие от доцетаксела сродства к гликопротеину P, являющемуся одним из факторов резистентности к таксанам [8, 9]. Наличие двух метоксигрупп также способствует проникновению препарата через гемато-энцефалический барьер, что является еще одним важным отличием кабазитаксела от доцетаксела и паклитаксела [10, 11].

В клинических испытаниях первой фазы Кабазитаксел применяли у 25 пациентов с метастатическими опухолями. Препарат вводился внутривенно в дозах 10 мг/м2 (3 пациента), 15 мг/м2 (6 пациентов), 20 мг/м2 (9 пациентов) и 25 мг/м2 (7 пациентов). Увеличение дозы осуществлялось с учетом дозозависимой токсичности на каждом уровне, что позволяло обеспечить оптимальную фармакокинетику препарата.

Максимально переносимой дозой считали дозу, при которой как минимум у двух пациентов возникали токсические эффекты на первом курсе лечения. Противоопухолевая активность Кабазитаксела зарегистрирована у двух больных метастатическим ГРРПЖ, резистентным к гормональной терапии агонистами ЛГРГ, антиандрогенами и химиотерапии доцетакселом.

У больных был зафиксирован частичный ответ в виде снижения уровня ПСА и уменьшения размеров опухолевых очагов, также наблюдалось улучшение качества жизни. Основные зарегистрированные побочные эффекты включали нейтропению, которая развилась при дозе 25 мг/м2 у двух пациентов. У одного из них наблюдалась нейтропения 4 степени, у другого — умеренная фебрильная нейтропения. К умеренным негематологическим побочным эффектам относились диарея, тошнота, рвота, слабость и нейротоксичность [12].

Для оценки эффективности препарата у больных КР РПЖ было инициировано многоцентровое рандомизированное исследование III фазы TROPIC [13]. С января 2007 года по октябрь 2008 года в 146 центрах в исследование включили 755 мужчин, больных метастатическим ГРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания во время (30%) или после (70%) терапии доцетакселом.

К основным критериям включения относили: возраст ≥18 лет, статус по шкале ECOG 0-2, рост ПСА и наличие измеряемых очагов для оценки по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), а также проведение медикаментозной андроген-депривационной терапии агонистами ЛГРГ или хирургическую кастрацию в анамнезе. Допускали продолжение терапии бисфосфонатами при условии, что в течение 3 месяцев доза оставалась стабильной.

После стратификации по соматическому статусу (шкала ECOG) пациенты были случайным образом разделены на две аналогичные группы. 378 участников получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м2, а 377 – митоксантрон в дозе 12 мг/м2. Лекарства вводились внутривенно с интервалом в 3 недели. Максимальное количество циклов составило 10.

Все пациенты дополнительно получали преднизон 5 мг дважды в сутки перорально. Больные были сопоставимы по возрасту: в группе кабазитаксела медиана возраста составила 67 лет, в группе митоксантрона – 68 лет. Более 18,5% больных были старше 75 лет. Основной целью исследования была сравнительная оценка общей выживаемости, а главной вторичной целью – изучение выживаемости без прогрессирования. К другим вторичным целям относили определение частоты снижения уровня ПСА ≥50%, прогрессирования по уровню ПСА (увеличение ≥25% от надира), частоты объективных ответов (у пациентов с измеряемыми очагами по шкале RECIST), оценку степени снижения болевого синдрома (снижение ≥2 пунктов от начального уровня по шкале Present Pain Intensity) и времени до радиологического прогрессирования заболевания [21].

В данном клиническом исследовании, также как и в исследованиях I и II фазы, наиболее часто встречающимся побочным эффектом была нейтропения. Нейтропению 3-4 стадии регистрировали у 82% больных в группе кабазитаксела и у 58% в группе митоксантрона, фебрильную нейтропению наблюдали у 8% и 1% мужчин соответственно.

К наиболее часто встречающимся негематологическим осложнениям 3-4 степени у больных, получавших терапию кабазитакселом, относили диарею (6%), усталость (5%) и астению (5%). Частота отмены лечения в связи с развившейся токсичностью составила 18% в группе кабазитаксела и 8% в группе митоксантрона. Смертность в течении исследования и 30 дней после последнего введения препарата составила 5% в группе кабазитаксела и 2% в группе митоксантрона. Следует отметить, что при детальном анализе исследования отмечается, что большинство смертей, связанных с токсичностью кабазитаксела, наблюдались в начале проведения протокола, что очевидно было связано с отсутствием необходимого опыта по использованию эффективных методов лечения нейтропении и фебрильной нейтропении.

После того как кабазитаксел был зарегистрирован для лечения больных КР РПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом, были инициированы исследования, посвященные изучению эффективности и токсичности препарата в реальной клинической практике. В исследовании CUP, которое проводится в нескольких клиниках Германии и включает 111 больных, проводится активная профилактика и лечение гематологических осложнений терапии кабазитакселом согласно рекомендациям ASCO [15]. Частота регистрации нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести в данном исследовании оказалась существенно меньше, чем в протоколе TROPIC (Таблица 1). Отмену лечения кабазитакселом наблюдали только у 8% больных, что свидетельствует о целесообразности активного профилактического и лечебного применения колониестимулирующих факторов.

Таблица 1. Частота неблагоприятных событий при treatment кабазитакселом в исследовании CUP [15].

В настоящее время для лечения больных КР РПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом, помимо кабазитаксела зарегистрирован антиандрогенный препарат – абиратерона ацетат. В исследовании III фазы абиратерон также продемонстрировал увеличение показателей выживаемости в данной группе больных, однако в группе сравнения пациенты получали не митоксантрон, а плацебо и преднизолон [16]. Так как исследования по последовательному применению кабазитаксела и абиратерона отсутствуют, при выборе варианта терапии КР РПЖ второй линии (после доцетаксела) целесообразно учитывать такие прогностические факторы, как степень дифференцировки опухоли, длительность эффекта андроген-депривационной терапии, время развития прогрессирования при лечении доцетакселом.

В исследовании, проведенном в институте Гюстава Русси, 108 пациентов с КР РПЖ прошли вторичную гормональную терапию, включавшую кетоконазол, абиратерон, диэтистильбестрол и бикалутамид [17]. Авторы анализировали прогностическую значимость различных факторов для оценки эффективности проводимой терапии.

Такие показатели как время удвоения уровня ПСА, наличие висцеральных метастазов, тип прогрессирования (клиническое или радиологическое), время начала терапии (до или после доцетаксела), статус больного достоверно не влияли на безрецидивную выживаемость. Единственным фактором прогноза эффективности терапии являлась продолжительность первичной андроген-депривационной терапии: в группе больных, у которых чувствительность к кастрационной терапии превышала 16 мес., частота ПСА-ответа на вторую линию терапии составила 58%, а медиана безрецидивной выживаемости 5 мес., тогда как в группе пациентов, у которых эффект андрогенной депривации продолжался меньше 16 мес., аналогичные показатели составили 18% и 3 мес. Таким образом, длительность эффекта первичной андроген-депривационной терапии должна приниматься во внимание при планировании антиандрогенной ГТ второй линии. В другом мультицентровом наблюдательном французском исследовании, включавшем 381 пациента, факторами прогноза плохого ответа на терапию абиратероном являлись сумма Глисона 8-10 баллов и более чем 1 линия химиотерапии в анамнезе [18].

В исследовании, проведенном в Royal Marsden Hospital и включающем 44 больных, получавших абиратерон после доцетаксела, показано, что ни у одного из 7 больных, у которых при лечении доцетакселом отмечено прогрессирование, не наблюдалось эффекта от терапии абиратороном [19]. В то же время в исследовании TROPIC в подгруппе больных (63%), которым лечение доцетакселом было прекращено в связи с прогрессированием, преимущество общей выживаемости при лечении кабазитакселом по сравнению с митоксантроном было даже более значительным, чем в общей группе пациентов: медиана выживаемости составила 13,8 мес. в группе кабазитаксела и 10,9 мес. в группе митоксантрона (ОР=0,7, 95% ДИ: 0,57-0,87) [20].

Кабазитаксел (Джевтана) в сочетании с преднизолоном стал современным стандартом для лечения пациентов с КР РПЖ после терапии доцетакселом. Применение кабазитаксела снижает риск смертности от РПЖ на 30% по сравнению с митоксантроном и увеличивает безрецидивную выживаемость и частоту положительного ответа на лечение. Назначение кабазитаксела предпочтительнее, чем антиандрогенная терапия, для пациентов с низкодифференцированными опухолями (оценка по шкале Глиссона 8-10), при возникновении прогрессирования во время лечения доцетакселом и при коротком (менее 16 мес.) сроке реакции на терапию андрогеновой депривацией. Активная профилактика и лечение побочных явлений от кабазитаксела с использованием колониестимулирующих факторов значительно снижают частоту осложнений и число случаев отмены препарата.