Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся ненормальным образованием костной ткани в мягких тканях, что приводит к прогрессирующему ограничению подвижности. Вызываемое мутацией гена ACVR1, заболевание начинается в детстве, и с течением времени может привести к полной иммобилизации суставов и серьезным осложнениям, таким как боли и ухудшение качества жизни.
Лечение ФОП в настоящее время ограничено, так как оперативное вмешательство может спровоцировать дальнейшее образование костной ткани. Основные направления терапии включают поддерживающее лечение, физическую реабилитацию и контроль болевого синдрома. Исследования продолжаются, чтобы найти более эффективные методы лечения и улучшить понимание патогенеза болезни.
Общее описание заболевания
Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) — это необычное заболевание, при котором наблюдается аномальное формирование костной ткани в мягких тканях организма. По этой причине данное заболевание нередко называют синдромом «второго скелета».
Количество пациентов в России:
Около 70 человек
Распространенность заболевания:
1 случай на 2 миллиона населения
Программы поддержки:
Фонд «Круг добра»
M61.1
Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) — это редкое генетическое заболевание, при котором мягкие ткани подвергаются неправомерному окостенению. В некоторых случаях его также называют болезнью Мюнхмайера или прогрессирующим оссифицирующим миозитом. Основные признаки заболевания включают искривление позвоночника, ограничение подвижности и ухудшение дыхательной функции.
Как правило, болезнь проявляется в раннем детском возрасте и на протяжении времени прогрессирует. Факторами, способствующими возникновению окостенения, могут быть травмы, воспалительные процессы, а также медицинские вмешательства, однако в некоторых ситуациях заболевание развивается без очевидных предпосылок. Хирургическое удаление костных образований не приводит к улучшению состояния. На сегодняшний день единственным утвержденным препаратом для лечения ФОП является паловаротен.
Дополнительная информация
ФОП имеет наследственный характер и связано с геном ACVR1, который отвечает за синтез белка BMP (костный морфогенетический белок), влияющего на формирование костной ткани. Мутации в этом гене подразумевают избыточное производство данного белка.
Как правило, заболевание возникает из-за спонтанной мутации, хотя иногда оно передается по аутосомно-доминантному типу. Если один из родителей болен, вероятность передачи состояния ребенку составляет 50%. Обычно ФОП проявляется в первые десять лет жизни, чаще всего в период с 3 до 4 лет. Однако фиксировались и более ранние проявления — вплоть до 3 месяцев.
Генетическая природа ФОП
Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая связана с мутацией в гене ACVR1, который кодирует рецептор активина типа 1. Этот рецептор действует в процессе костеобразования и роста тканей. Изменения в гене приводят к нарушению функции рецептора, что, в свою очередь, вызывает аномальное формирование костной ткани в тех областях, где обычно находятся мышцы. Данная трансформация приводит к ограничению подвижности и образованию «второго скелета», значительно сказывающегося на способности пациента к движению.
Первоначальные признаки ФОП, как правило, видны в детстве. Одним из первых тревожных сигналов считается деформация больших пальцев ног, которые часто оказываются укороченными и искривленными. Со временем на мягких тканях наблюдаются затвердения и опухоли, которые по мере прогрессирования болезни переходят в костную ткань. Формирование оссифицирующих участков может происходить как спонтанно, так и после травм. Процесс обычно имеет волнообразный характер с обострениями и ремиссией.
Для диагностики ФОП основываются на клинических наблюдениях и подтверждаются с помощью генетического тестирования, на выявление мутации в гене ACVR1. Ранняя диагностика имеет важное значение для устранения ненужных медицинских вмешательств, которые могут спровоцировать ускорение оссификации.
Протекание заболевания и его последствия
ФОП прогрессирует последовательно, ведя к ограничению подвижности суставов и инвалидизации. Сначала процесс затрагивает шею, плечи и верхние конечности, а затем охватывает спину, бедра и нижние конечности. Пациенты сталкиваются с хроническими болями и снижением подвижности, а также рисками различных осложнений, включая респираторные заболевания из-за ограниченной мобильности грудной клетки и позвоночника.
Со временем многие пациенты теряют возможность передвигаться самостоятельно и нуждаются в постоянной помощи. Осложнения, вызванные малоподвижностью, могут включать пролежни, инфекции мочевыводящих путей и тромбозы. Эти факторы существенно сказываются на качестве и продолжительности жизни.
IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум 2017
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим образованием костной ткани в мягких тканях организма. Данное состояние также связано с различными врожденными аномалиями скелета. Неизменно протекающее заболевание приводит к серьезным нарушениям в опорно-двигательной системе, заставляя пациентов стать глубоко инвалидами, а в большинстве случаев заканчивается смертью в юном возрасте. Процессы воспаления в мягких тканях, таких как сухожилия и фасции, постепенно приводят к кальцификации и формированию костной ткани, что объясняет название «болезнь второго скелета».
Историческая справка
Первое описание болезни относится к 1648 году, когда Patin описал случай окостеневшей пациентки. Подробно информация о данном заболевании была представлена немецким врачом E. Münchmeyer в 1869 году. Это редкое заболевание встречается с частотой около 1 случая на 2 миллиона населения, без явной предрасположенности по полу, расе или этническому признаку. Обычно болезнь проявляется в детстве, большей частью в возрасте от 3 до 4 лет, но встречаются случаи появления даже в младенчестве.
Этиология и патогенез
ПОФ — это наследственное заболевание, связанное с геном, отвечающим за гипервыработку морфогенетического белка кости BMP4. Этот ген относится к группе трансформирующего фактора роста (TGF), играющего ключевую роль в развитии всех тканей. Нормально, сигнал от гена TGFb активирует экспрессию гена ENPP1, позволяя выработку неорганического пирофосфата, который подавляет минерализацию и кальцификацию. Однако мутации в гене ENPP1 нарушают эту взаимосвязь, вызывая аномальные процессы оссификации.
Клиническая картина
Новорожденные дети с ФОП, как правило, имеют нормальный внешний вид, за исключением некоторых случаев врожденных аномалий скелета. Чаще всего наблюдаются такие аномалии, как микро- и клинодактилия, особенно заметна клинодактилия на больших пальцах ног. В первом или втором десятилетии жизни на шее, спине или плечах возникают болезненные инфильтраты, которые выглядят как мягкие опухлевидные образования, достигающие 1 см. Локализуются они обычно в параспинальных мышцах, а В мышцах плечевого и тазового поясах. Уплотнения часто сопровождаются небольшим повышением температуры и покраснением кожи над ними, при этом их возникновение может быть связано с травмами или хирургическими вмешательствами.
Со временем инфильтраты могут окостеневать из-за гетеротопической оссификации, что нередко происходит в местах ушибов и синяков. Процесс оссификации может продолжаться до 16 лет и приводит к значительному ограничению подвижности у пациентов и появлению скелетных аномалий. Деформация грудной клетки и позвоночника может привести к частым заболеваниям легких.
У больных, как правило, наблюдается скованная походка, наклон головы вперед, безмимичный вид лица и натянутые мышцы шеи. Ограничение движения заметно во всех отделах позвоночника. Прогрессирующее течение заболевания обусловливает значительные функциональные нарушения опорно-двигательной системы, приводя к инвалидности и преждевременной смерти, обычно в молодом возрасте.
Наблюдение
Пациент З., 23 года, с инвалидностью I группы. Обучался в школе и колледже, наследственность не отягощена. Его мама — русская, а папа — мордвин. Все члены семьи здоровы, других детей нет.
При рождении мальчик был здоров, однако в первые месяцы были замечены отсутствие бровей. С 6 месяцев развился экссудативный диатез, который возник после вакцинации. В детстве парень перенес краснуху и ветрянку, также наблюдалась анемия, но она быстро нормализовалась после лечения.
В 4 года у него дважды отмечался отек лба, который расценили как последствия укусов. В возрасте 6,5 лет без видимых причин появилась отечность голени, температура оставалась нормальной. На рентгене обнаружили экзостоз, и после оперативного вмешательства для его удаления, на месте наложенного гипса развилась стойкая контрактура и спустя три недели выявлено распространение кальция в мягких тканях.
На основании гистологического анализа биоптата, взятого из области послеоперационного рубца, был установлен диагноз оссифицирующего миозита. В дальнейшем пациенту была проведена повторная операция, целью которой стало удаление оссифицирующих образований в мышцах ног, однако это лишь усилило развитие гетеротопической оссификации. Также у больного сформировались стойкие сгибательные контрактуры, что ограничивало его подвижность.
Дважды проводились разрезы ахиллова сухожилия, но эти меры давали только временные результаты. В результате возникла деформация стопы в состоянии переразгибания. В 1992 году пациент упал с качелей и через два месяца у него появился отек в области шеи, который после разрешения оставил за собой ограничение подвижности в шейном отделе позвоночника.
С 1992 года на спине стали появляться множество опухолевидных образований, достигающих размеров 15×25 см и обладающих деревянистой структурой. В 2003 году после неудачного падения на улице у пациента возникла припухлость в области бедра, сопровождающаяся гиперемией кожи и повышенной локальной температурой. Эта опухоль сохранялась более полутора месяцев, и одновременно наблюдалось изменение состояния в области грудной мышцы.
При поступлении состояние пациента оценивалось как средней тяжести. Он мог передвигаться только с посторонней помощью, имел выраженные проблемы с осанкой — голова была наклонена влево и к туловищу, а опорные функции ног были нарушены, что заставляло его перемещаться на носочках.
Отмечалось укорочение больших пальцев стоп.
В области локтевых суставов определялись множественные экзостозы, включая самые крупные из них. На правой голени в области операционного рубца находилась плотная группа тканей размером 1,5×8 см, а на левой голени — тяж размером 4×10 см. Существенная деформация грудной клетки, особенно в районе плечевого пояса, заметно ограничивала подвижность плечевых суставов, что приводило к приведению рук к туловищу. В правом плечевом суставе движения были практически отсутствующими.
Значительно ограничены подвижность в локтевых и левом лучезапястном суставах, а В тазобедренных и коленных. Наблюдаются сгибательные контрактуры в коленных, плечевых и локтевых суставах. На спине присутствуют крупные оссификаты, преимущественно в верхней части, не вызывающие болезненных ощущений при ощупывании, достигающие длины 22 см и более. Мышцы спины имеют плотную текстуру.
Деформация позвоночника выражена, проявляющаяся в сколиозе грудного и поясничного отделов с ограничением подвижности в шейном отделе в трех плоскостях. Клинические анализы крови и мочи, а также детальное биохимическое и иммунологическое исследование не показали аномалий. На рентгенограммах тела и конечностей обнаружены многочисленные крупные оссификаты различных форм и размеров, а рентгенография дистальных отделов стоп выявила микродактилию больших пальцев и их синкарпию, а также утолщение дистальных эпифизов I плюсневых костей.
Диагностика
Основывается на двух клинико-рентгенологических показателях:
- наличие гетеротопической оссификации в мягких тканях;
- аномальные развивающиеся особенности скелета, главным образом большого пальца стопы.
Выделяются три рентгенологических стадии оссификации:
- I стадия (инфильтрации) – наблюдается разрастание молодой дегенеративной ткани, вторичные дегенеративные изменения в мышцах, которые не фиксируются на рентгенограммах;
- II стадия (фиброзной индурации) – рубцевание молодой ткани с вторичной атрофией мышечной ткани. На рентгенограммах можно увидеть «нежные» тени, подобные костной мозоли;
- III стадия (окостенения) – формирование костной ткани в пораженных мягких тканях, что отчетливо видно на рентгенограммах благодаря интенсивным теням. Здесь регистрируются крупные участки окостенения в мышцах и срастание их с костями, образуя «бамбуковую» позвоночную колонну и анкилозы суставов.
Специфическая лабораторная диагностика отсутствует. Острая воспалительная реакция, выраженный воспалительный процесс или нарушения кальциевого обмена, как правило, не наблюдаются. Возможно незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке и индекса кальций/фосфор, указывающего на активизацию костного метаболизма. Остальные показатели, включая белковые фракции и острофазовые белки, биохимические и иммунологические анализы, находятся в пределах нормы. Может отмечаться ацидоз и признаки анемии.
Прогноз
Прогноз по данному заболеванию неблагоприятный. Продолжительность жизни варьирует, но частой причиной смерти является легочная инфекция на фоне гиповентиляции. В будущем есть надежда на создание терапии, способной заблокировать генетические механизмы, ответственные за избыточный рост костной ткани.
Факторы риска фибродисплазии
Оссифицирующая фибродисплазия — патологическое состояние, возникающее с частотой около 1 из 2 000 000. Географическое расположение, пол, расовая или этническая принадлежность не влияют на развитие заболевания. Преимущественно его причиной становятся спонтанные мутации в генах, а на дальнейший процесс Влияют экологические и генетические факторы. Исследования на близнецах показали, что под воздействием различных факторов окружающей среды фибродисплазия проявляется иначе.
Генетическая основа и семейные исследования
Семейная форма ПОФ является исключительно редким явлением и имеет аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью. Хотя большинство случаев заболевания являются спорадическими, документированы семьи, где страдают родитель и его потомки. Примером служит наблюдение, описанное J.M. Connor и коллегами, где ПОФ выявляли на протяжении трех поколений у пяти человек. В первом поколении был мужчина с двумя больными дочерьми и внучками. Интересной при этом была явная фенотипическая изменчивость тяжести заболевания.
Мужчина не испытывал симптомов до момента травмы, после чего у него возникла тугоподвижность шеи, спины, конечностей и нижней челюсти. Однако в 70 лет он перемещался с помощью трости и скончался от инфаркта в 72 года. Диагноз ПОФ был установлен на основе аномалии большого пальца стопы и рентгенологических данных, выявивших генерализованный анкилоз позвоночника и множественные зоны окостенения мягких тканей. Одна из его дочерей не имела симптомов до 22 лет, когда после удаления зуба с последующим протезированием у нее появилась тугоподвижность челюсти.
Ее сестра в 15 лет отметила спонтанное увеличение левой голени, что стало основанием для диагностики фибросаркомы на основании биопсии, однако характерные болезненные образования и прогрессирующее restriction of movement указывали на ПОФ. Летальный исход пришел в 28 лет от пневмонии в состоянии полной неподвижности. У обеих внучек больного также была выявлена ПОФ.
Лечение
На сегодняшний день не имеется доказанных и эффективных методов профилактики или лечения ФОП. С открытием гена ФОП становится возможным лучше понять патогенез заболевания. Перспективные методы работы с геномом находятся на ранних стадиях лабораторных исследований и не применяются в клинической практике. При высоком уровне вероятности можно диагностировать патологию у ребенка, если на одном или нескольких фалангах большого пальца ноги наблюдается искривление.
В некоторых случаях сустав может отсутствовать. Чаще всего прогрессирующим миозитом страдают мальчики. В раннем детском возрасте проявляются болезненные ощущения при пальпации мышц, которые могут быть плотными и напряженными. Другим признаком является отек мягких тканей головы, который может возникнуть после небольших травм, укусов насекомых или царапин.
Но если у пациента имеется ФОП, отек не реагирует на терапию и может сохраняться до месяца. В областях спины, предплечий или шеи могут возникать уплотнения до 10 см. Первичная форма ФОП поражает мышцы шеи, спины, головы, а затем переходит в мышцы брюшного и бедренного отделов. Однако она никогда не затрагивает мышечную ткань сердца, диафрагмы, языка или окологлазные мышцы. Часто болезнь путают с онкологией и пытаются удалить образовавшиеся уплотнения, что не приводит к выздоровлению, а, наоборот, вызывает активный рост «избыточных» костей.
