Нужно ли продолжать прием метипреда при ремиссии миастении

Продолжение приема Метипреда при ремиссии миастении зависит от индивидуальных показателей пациента и рекомендаций врача. Если достижения ремиссии сопровождаются хорошим состоянием и стабильностью, возможно, стоит рассмотреть снижение дозы или отказ от терапии.

Однако важно помнить, что резкое прекращение приема кортикостероидов может спровоцировать ухудшение состояния. Поэтому любые изменения в терапии должны обсуждаться и согласовываться с лечащим врачом, который оценит риски и преимущества.

Миастения представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание с периодическими кризами, которое проявляется в виде значительной утомляемости и мышечной слабости.

Томас Уиллис впервые описал данное состояние в 1672 году. В настоящее время наблюдается рост заболеваемости миастенией, которая составляет от 5 до 10 случаев на 100 000 человек.

Причины миастении

Миастения – это генетическое заболевание, но на генном уровне изучено не достаточно. Придается большое значение мутации гена, отвечающего за работу нервно – мышечных синапсов. Обнаружены два механизма развития заболевания:

• изменения в биохимии мионевральных синапсов, связанные с дисфункциями гипоталамуса, что привлекает к процессу вилочковую железу (тимус);
• аутоиммунное поражение тимуса, приводящее к нарушению передачи сигналов между нервами и мышцами, в результате чего уменьшается выработка ацетилхолина и увеличивается активность холинэстеразы.

Триггером для развития болезни могут стать стрессовые ситуации, простудные заболевания или нарушения иммунной функции, что может спровоцировать выработку антител к собственным клеткам, воздействующих на ацетилхолиновые рецепторы мембраны нервно-мышечных синапсов. В нормальных условиях данные синапсы обеспечивают передачу нервных импульсов от нервов к мышцам через биохимические реакции с участием медиатора ацетилхолина.

При передаче импульсов ацетилхолин выделяется через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель и связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны мышц, что вызывает их сокращение. Фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, ограничивая его действие. Однако при миастении данный механизм нарушается. На концах синапсов выделяется недостаточное количество ацетилхолина или он разрушается под действием холинэстеразы, что приводит к блокировке синапса и невозможности передачи нерва.

Миастения возникает, как правило, в возрасте от 20 до 40 лет, при этом женщины страдают ею чаще, чем мужчины (соотношение 2:1).

Надо ли принимать метипред постоянно при ремиссии миастении

Для назначения адекватного лечения пациентам с миастенией необходимо тщательно учитывать специфику течения болезни. Механизм развития болезни недостаточно изучен, и существует множество вариантов ее клинических проявлений. Рассмотрим некоторые общие наблюдения.

1. Примерно 50% случаев начинают с глазных симптомов, и у 80% пациентов они проявляются в течение первого месяца. У 10% случаев болезнь начинается с слабости бульбарной мускулатуры, у 10% — с ослабления конечностей, у 10% — с общей слабости, и 1% пациентов испытывают ослабление дыхательных мышц.

На второй месяц заболевания у 40% пациентов наблюдаются изолированные глазные симптомы. У 40% симптомы генерализуются. В 10% случаев отмечаются симптомы, ограниченные конечностями и В 10% случаев — бульбарной мускулатурой. Изолированная глазная форма заболевания на всем его протяжении наблюдается у 15—20% больных.

2. У большинства пациентов с первичными глазными симптомами в течение года наблюдается слабость в других мышечных группах (90% больных с генерализованной формой заболевания замечают обострение в первые 12 месяцев). Состояние достигает своего пика в первые три года заболевания. Смерть, вызванная миастенией, стала крайне редким явлением в последние годы.

3. Спонтанная длительная ремиссия наблюдается у 10-15% пациентов, зачастую на ранних стадиях заболевания.

4. У большинства больных МГ отмечается прогрессирование клинических симптомов в первые 2—3 года заболевания. Однако, возможен и другой характер течения: как уже упоминалось выше, у 15—20% больных имеют место изолированные глазные симптомы, а у 10—15% развивается спонтанная ремиссия.

Лечение миастении

Ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) являются безопасными и эффективными средствами, которые используются в первую очередь для лечения всех форм миастении.

ИХЭ снижают распад ацетилхолина, способствуя его накоплению в постсинаптической мембране никотиновых рецепторов. В применении при миастении ИХЭ связываются с холинэстеразой обратимо. Препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и, как правило, не вызывают побочных эффектов на уровень ЦНС. Всасывание в желудочно-кишечном тракте является неполным и различным — биодоступность препаратов при пероральном приеме составляет около 10%.

Мускариновые вегетативные побочные эффекты нередко наблюдаются при приеме ИХЭ. К ним относятся: боли в животе, диарея, саливация, слезотечение и при значительной выраженности брадикардия.

Холинергический криз может стать опасным последствием избыточного потребления ИХЭ, проявляясь слабостью скелетной мускулатуры. Наибольший риск этого состояния существует у больных, принимающих ИХЭ парентерально. В редких случаях прохождение препарата внутрь может вызвать выраженную холинергическую слабость, даже среди пациентов с яркими мускариновыми побочными эффектами.

Наиболее распространенные ИХЭ перечислены в таблице.

— Пиридостигмин (местинон, калимин) — это наиболее часто применяемый препарат для длительной оральной терапии. После приема препарата эффект обычно начинается через 15—30 минут. Пик эффективности приходится на первый— второй час после приема, и действие постепенно угасает в течение последующих трех—четырех часов.

Пиридостигмин обычно начинает принимать с дозы 30-60 мг два-три раза в день (в зависимости от проявлений). Большинство пациентов достигают наилучшего эффекта при приеме 60 мг каждые четыре часа. Увеличение дозы может повышать вероятность появления мускариновых побочных эффектов. Некоторые пациенты принимают более 1000 мг в сутки, хорошо перенося препарат в перерывах по два — три часа. Пациенты с ослабленностью бульбарной мускулатуры часто принимают препарат за час до еды, чтобы улучшить функции жевания и глотания. Выраженные мускариновые побочные эффекты пиридостигмина минимальны по сравнению с другими ИХЭ.

— В дополнение к наиболее распространенной форме препарата пиридостигмина в таблетках по 60 мг, существуют и другие его производные. Детям или пациентам с трудностями глотания назначают сироп пиридостигмина. Длительная форма — таблетки по 180 мг иногда применяются пациентами перед сном. Тем не менее, скорость высвобождения лекарства и его всасывание сложно предсказать, что ограничивает возможность использования пролонгированной формы.

— Парентеральное введение пиридостигмина может быть показано больным с тяжелой дисфагией или во время хирургических вмешательств. Доза пиридостигмина для внутривенного введения составляет 1/30 от энтеральной дозы.

— Неостигмин (прозерин) имеет более короткое действие, чем пиридостигмин, и обладает выраженными побочными эффектами.

— Амбенониум проявляет себя как одно из самых эффективных средств для борьбы с миастенией. Однако его побочные эффекты могут проявляться в виде головной боли.

— Пациентам, у которых возникают сильные мускариновые побочные эффекты от ИХЭ, требуется терапия антихолинергическими средствами, такими как атропина сульфат (0,4-0,5 мг перорально) или гликопирролат (робинул) 1 мг, которые принимаются постоянно или при каждом приеме ИХЭ.

— Больные с легкой формой заболевания обычно хорошо себя чувствуют при регулярном приеме ИХЭ. Однако пациентам с умеренной или тяжелой формами МГ обычно требуется более радикальная терапия.

Признаки заболевания

Основной симптом болезни – это повышенная утомляемость мышц. В процессе физической работы, особенно при повторяющихся движениях, постепенно нарастает мышечная слабость, что со временем может привести к их парезу или параличу. Но после отдыха эти симптомы миастении исчезают, а по утрам пациенты несколько часов чувствуют себя совсем хорошо. При различных стадиях и формах заболевания появляются такие признаки:

• двойное зрение;
• птоз – опущение верхнего века;
• увеличенное слюноотделение;
• изменения в голосе;
• затруднение в процессе жевания, быстрая утомляемость при употреблении твердой пищи;
• поперхивание во время еды;
• трудности с дыханием;
• плохая мимика;
• изменения в походке;
• слабость верхних и нижних конечностей, а также шеи;
• сухость кожи.

Одним из первых проявлений миастении является птоз, то есть опущение верхнего века.

Формы миастении

Это заболевание у всех развивается по-разному. Чаще всего начинается миастения со слабости глазных и лицевых мышц, потом это нарушение переходит на мышцы шеи и туловища. Но у некоторых людей присутствуют только некоторые признаки заболевания. В соответствии с этим существует несколько видов миастении.

1. Глазная форма характеризуется поражением черепно-мозговых нервов, где первым признаком служит опущение верхнего века, обычно сначала с одной стороны. Пациенты жалуются на двойное зрение и трудности при движении глаз.
2. Бульбарная форма миастении включает поражение жевательных и глотательных мышц. Это приводит к нарушениям этих функций, а также к изменениям в речи — голос становится тихим и гнусавым, возникают проблемы с произношением некоторых звуков, таких как «р» или «б».
3. Наиболее распространенной является генерализованная форма заболевания, при которой поражаются сначала глазные мышцы, затем процесс охватывает шею, верхние и нижние конечности. Часто страдают бедра и рука, что затрудняет подъем по лестнице и удержание предметов. Крайняя опасность данной формы заключается в том, что слабость может затронуть дыхательные мышцы.

Важно своевременно поставить правильный диагноз для начала лечения.

Миастения Гравис: новый режим терапии

Миастения Гравис — это заболевание, связаннное с нарушениями нервно-мышечной передачи, возникающее под действием аутоантител к компонентам нервно-мышечного соединения, цель которых часто оказывается рецептором ацетилхолина. Заболеваемость варьируется от 0.3 до 2.8 на 100,000 и, по приблизительным подсчетам, затрагивает более 700,000 человек по всему миру.

Многих пациентов, симптомы которых не контролируются ингибиторами холинэстеразы, лечат кортикостероидами и иммунодепрессантами, обычно азатиоприном. Специфический протокол дозирования преднизона не утвержден, но обычно его дозировку постепенно повышают до 0,75 мг / кг через день и постепенно снижают, когда достигается минимальный статус проявления (MMS — отсутствие симптомов или функциональных ограничений). Исследователи отмечают, что этот режим приводит к высокому и продолжительному лечению кортикостероидами — часто в течение нескольких лет — со средней суточной дозой преднизона, превышающей 30 мг / день в 15 месяцев и 20 мг / день в 36 месяцев. Поскольку длительное применение кортикостероидов часто связано со значительными осложнениями, терапевтической целью является уменьшение или даже прекращение лечения преднизоном без дестабилизации миастении. Чтобы выяснить, могут ли различные режимы дозирования помочь пациентам с генерализованной миастенией отменить терапию кортикостероидами без ущерба для эффективности, исследователи провели исследование, в котором текущий рекомендованный режим сравнивался с подходом, в котором использовались более высокие начальные дозы кортикостероидов с последующим быстрым снижением дозы.

Материалы и методы

Результаты исследования были опубликованы 8 февраля в журнале JAMA Neurology. В контрольной группе с обычным медленным снижением дозы преднизолона стартовая доза составляла 10 мг и вводилась через день, увеличиваясь на 10 мг каждые два дня до 1,5 мг / кг через день, но не превышая 100 мг в день.

Эта доза поддерживалась до достижения MMS, а затем уменьшалась на 10 мг каждые 2 недели до достижения дозы 40 мг с последующим замедлением постепенного снижения до 5 мг в месяц. Если MMS не поддерживалось, доза преднизона через день увеличивалась на 10 мг каждые 2 недели до восстановления MMS, а снижение продолжалось через 4 недели.

В экспериментальной группе с ускоренной схемой снижения дозы преднизолон назначался перорально в дозе 0,75 мг / кг / день, после чего применялся более ранний и быстрый подход к снижению дозы, если наблюдалось улучшение состояния миастении. Три различных режима снижения дозы были опробованы в зависимости от улучшения состояния пациента.

При первом подходе, если пациент достигал MMS через месяц, доза преднизона уменьшалась на 0,1 мг / кг каждые 10 дней до достижения 0,45 мг / кг в сутки, затем она снижалась на 0,05 мг / кг каждые 10 дней до 0,25 мг / кг в сутки, и далее с понижением по 1 мг, с контролем времени снижения дозы в соответствии с весом участника, чтобы достичь полной отмены терапии кортикостероидами в течение 18-20 недель. Во втором случае, если MMS не был достигнут через месяц, но наблюдалось улучшение состояния, применялось более медленное снижение дозы, аналогичное первому варианту, но с смещением каждые 20 дней.

Когда участник достигал минимальной медикаментозной активности (MMS) в процессе снижения дозы преднизона, уменьшение этой дозы происходило в соответствии с тем же порядком, что и у первой группы. В-третьих, если MMS не была достигнута и состояние участника оставалось стабильным, первоначальная доза удерживалась на протяжении первых трех месяцев. По истечении этого периода, как и во второй группе, доза преднизона снижалась до минимального уровня 0,25 мг / кг / день, после чего дальнейших уменьшений не происходило.

Если состояние пациента улучшалось, снижение дозы преднизона следовало последовательности, описанной для второй группы. Снижение дозы преднизона могло быть ускорено в случае серьезных побочных эффектов преднизона, в соответствии с решением врача.

В случае ухудшения миастении пациента госпитализировали, и доза преднизона обычно удваивалась, а при более сильном обострении доза возвращалась к предшествующему уровню, рекомендованному в схеме постепенного снижения. Всем участникам был назначен азатиоприн в максимальной дозировке 3 мг / кг / сутки. В исследовании было рандомизировано 117 пациентов, из которых 113 завершили курс. Основным показателем успеха была доля тех, кто достиг MMS без преднизона через 12 месяцев и не столкнулся с рецидивом или не принимал преднизон в интервале с 12 по 15 месяц.

В первую очередь, этот результат удалось добиться у значительно большего числа пациентов в группе с быстрым снижением дозы (39% против 9%; соотношение рисков 3,61; P <0,001).

Быстрое снижение дозы позволило сэкономить в среднем 1898 мг преднизона в течение 1 года (5,3 мг / день) на пациента.

Частота обострений или ухудшений миастении не имела значительных различий между двумя исследуемыми группами, как и использование плазмафереза, внутричерепного имуноглобулина (ВВИГ) или доз азатиоприна.

Общее количество серьезных нежелательных явлений также не различалось между группами (медленное снижение — 22% против быстрого — 36%; P = 0,15).

Результаты показали, что у пациентов с умеренной и тяжелой генерализованной миастенией, которым требуются высокие дозы преднизона, азатиоприна, широко применяемого иммунодепрессанта, может иметь место быть более быстрое и безопасное снижение дозы стероидов, что приводит к снижению кумулятивной дозы стероидов в течение года, несмотря на более высокие начальные дозы.

Польза от методики, которая позволяет сократить общую дозу стероидов на протяжении года, может быть значительной для пожилых людей с сопутствующими заболеваниями, поскольку они находятся под повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, остеопоротических переломов и желудочно-кишечных кровотечений, вызванных преднизоном.

Хотя снижение дозы преднизона может варьироваться от других иммунодепрессантов, результаты исследования об азатиоприне, который обычно является первым выбором в терапии, актуальны для большинства пациентов.

Успех группы вмешательства мог оказаться связанным с одним или несколькими из четырех отличий в назначении преднизона: незамедлительное назначение высокой дозы против медленного титрования; ежедневный прием по сравнению с приемом через день; более раннее начало снижения дозы; и более быстрое сокращение дозы. Однако структура данного исследования не позволяла четко определить, какой из этих факторов стал причиной полученных результатов.

Результаты исследования особенно важны для лечения миастении с поздним началом.

Поддерживающая терапия миастении и последующее наблюдение за пациентами

Пациентам с миастенией, в зависимости от состояния, рекомендуются физические нагрузки низкой и средней интенсивности и программы систематических тренировок. Следует избегать лишнего веса. При появлении глазных симптомов можно использовать глазные средства.

При возможности не следует назначать миорелаксанты, пеницилламин, а также некоторые антибиотики, такие как фторхинолоны, макролиды и аминогликозиды пациентам с миастенией. Статины могут ухудшать состояние при миастении, однако это заболевание не является прямым противопоказанием для их назначения в необходимых случаях. Показания применения статинов у пациентов с миастенией аналогичны таковым у пациентов без этого заболевания. Если статины назначить необходимо, их можно применять, но следует тщательно контролировать возможное ухудшение мышечной слабости.

Дыхательная недостаточность из-за слабости диафрагмальных и межреберных мышц представляет собой наибольший риск. Но пациентам с миастенией следует уделять особое внимание дыхательной функции во время любых хирургических вмешательств, в том числе тимэктомии.

Одной из ключевых составляющих лечения миастении является адекватная терапия всех сопутствующих заболеваний. Это представляет собой важную задачу при лечении пожилых пациентов с множественными патологиями.

Пероральное применение пиридостигмина и преднизолона во время беременности считается безопасным. Недавние исследования показывают, что терапия азатиоприном и циклоспорином также безопасна для беременных. В то же время, микофенолят мофетил и метотрексат категорически противопоказаны, ввиду их тератогенного воздействия.

Женщинам после завершения лечения ритуксимабом рекомендуется воздерживаться от беременности в течение года.

Пациенткам с обострением во время беременности можно назначать внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез. Следует поощрять грудное вскармливание. Транзиторная миастения встречается у новорожденных в 15% случаев из-за антител IgG к ацетилхолину, мышечно-специфической киназе, кроссовер рецептора LRP4 через плаценту.

Резюме

Тяжёлая миастения представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором аутоантитела связываются с ацетилхолиновыми рецепторами в постсинаптической мембране нейромышечного соединения, что приводит к ослаблению скелетной мускулатуры.

Всех пациентов с миастенией следует делить на подгруппы в зависимости от проявляемых симптомов, что, в свою очередь, определяет выбор методов лечения.

Лечение первой линии для симптоматического лечения – пиридостигмин, а для иммуносупрессивного лечения – преднизолон с азатиоприном. Тимэктомия должна выполняться пациентам с миастенией, леченным тимомой.

Симптоматическое, иммуносупрессивное, хирургическое и поддерживающее лечение демонстрируют эффективные результаты, поэтому прогноз заболевания смотрится положительно с точки зрения мышечной силы, функциональности, качества жизни и выживаемости.