Остеонекроз челюсти при лечении бисфосфонатами: причины и последствия

Остеонекроз челюсти, ассоциированный с лечением бисфосфонатами, возникает в результате нарушения血оснабжения и метаболических изменений в костной ткани. Эти препараты, используемые для лечения остеопороза и злокачественных опухолей, могут усиливать риск повреждения костей челюсти, особенно после хирургических вмешательств или при травмах.

Последствия остеонекроза могут быть серьезными, включая хроническую боль, инфекции и потребность в хирургическом лечении, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов. Понимание механизмов, вызывающих это состояние, и ранняя диагностика являются ключевыми для предотвращения его развития и минимизации осложнений.

Бисфосфонаты (такие как ЗОМЕТА и золедроновая кислота) представляют собой группу препаратов, направленных на предотвращение утраты костной массы. Их назначают при различных заболеваниях, включая остеопороз, болезнь Педжета и паранеопластическую гиперкальциемию, а В рамках лечения онкологических заболеваний, особенно метастазов в кости и множественной миеломы.

Данные препараты воздействуют на костную ткань, особенно в тех областях, где наблюдается высокая скорость резорбции и восстановления. Они снижают резорбцию кости, влияя на активность остеокластов, их адгезию, мобильность и продолжительность жизни, а Воздействуют на остеобласты и макрофаги. Кроме этого, бисфосфонаты оказывают воздействие на эндотелий сосудов, что приводит к сокращению кровотока в костной ткани.

Несмотря на то, что лечение бисфосфонатами имеет много преимуществ для пациентов с заболеваниями костной ткани, оно также имеет ряд неблагоприятных эффектов. Наиболее серьезным, из которых является остеонекроз челюсти. Кость челюсти (частично или полностью) становится хрупкой как мел и со временем может обнажаться [11]. Это является причиной сильной боли, а Вызывает проблемы во время приема пищи, разговора, проведения чистки зубов.

Бисфосфонаты применяются как перорально, так и внутривенно. Существует информация о том, что остеонекроз челюсти (ОНЧ) чаще регистрируется у пациентов, получающих золедроновую кислоту, реже – у тех, кто принимает пероральные бисфосфонаты. Это связано с высокой биодоступностью внутривенных форм препаратов.

Обычно остеонекроз развивается на нижней челюсти чаще, чем на верхней. Совместные повреждения обеих челюстей встречаются крайне редко. На верхней челюсти костная ткань более пористая и мягкая, благодаря чему обеспечивается лучшее кровоснабжение и восстановление. Напротив, на нижней челюсти кость более компактная и твердая, что увеличивает риск развития некроза.

Риск развития осложнения повышается через 6-8 введений бисфосфонатов.

Данная проблема является особенно актуальной, так как ранее случаи осложнений встречались довольно редко, тогда как в настоящее время по данным различных исследований их частота составляет в среднем 12%, а в некоторых случаях достигает 27%.

Бисфосфонаты занимают одно из ведущих мест среди препаратов, назначаемых пациентам с высокой заболеваемостью раком и частыми метастазами в кости.

На данный момент наиболее принятая классификация остеонекроза челюстей, разработанная Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов, включает следующие стадии:

• 0-я стадия — отсутствие обнажения некротизированной кости, но наличие неспецифических симптомов, таких как зубная боль без одонтогенной этиологии, ноющие боли в области нижней челюсти, возможное иррадиирование в височно-нижнечелюстной сустав, а также боли в области верхнечелюстной пазухи, связанные с воспалительными процессами; подвижность зубов без поражения периодонта; свищевые ходы без одонтогенной причины;
• 1-я стадия — обнажение некротизированной кости без признаков воспаления и болевых ощущений;
• 2-я стадия — видимое обнажение некротизированной кости с болями и воспалительными проявлениями;
• 3-я стадия — обнажение некротизированной кости с признаками воспаления и наличием хотя бы одного из следующих признаков: обнажение альвеолярной кости, патологический перелом, свищ на коже, наличие ороантрального или ороназального сообщения.

Предрасполагающие факторы

• удаление зубов
• заболевания периодонта
• установка дентальных имплантатов
• локальные инфекции
• применение кортикостероидов, H2 блокаторов, антиангиогенных препаратов (в особенности Сунитиниба и Бевацизумаба), эритропоэтинов, циклофосфамида
• химиотерапевтическая терапия
• неудовлетворительный стоматологический статус
• пожилой возраст
• диабетические состояния
• состояния иммунодефицита
• генетические предрасположения

Важную роль играет инфицирование кости микрофлорой рта при малейшей травме. Наиболее часто это происходит при удалении зубов и хирургических вмешательствах во рту, повреждении слизистой оболочки нерационально изготовленными съёмными протезами и искусственными коронками, оголением кости в результате заболеваний пародонта.

Владелец регистрационного удостоверения:

МИР-ФАРМ, ООО (Россия) ФАРМИДЕЯ, ООО (Латвия) или ОХФК, АО (Россия)Код ATX: M05BA08 (Золедроновая кислота). Активное вещество: золедроновая кислота (zoledronic acid) по стандартам Swiss Ph. — Фармакопея Швейцарии. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл: флакон 1 шт.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный.

Дополнительные вещества: маннитол — 220 мг, натрия цитрат дигидрат — 24 мг, вода для инъекций — до 5 мл.

5 мл — флаконы пластиковые бесцветные (1) — пачки картонные.

Клинические и фармакологические характеристики: Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости. Фармакотерапевтическая группа: ингибитор резорбции костной ткани — бисфосфонат.

Фармакологическое действие

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Избирательное воздействие бисфосфонатов на костную ткань обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной структуре. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костях и, как и другие бисфосфонаты, сосредотачивается преимущественно в областях ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

Помимо выраженного антирезорбтивного эффекта, влияние золедроновой кислоты на костную ткань в целом сходно с таковым других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование резорбции остеокластами костной ткани, что изменяет микросреду в костном мозге, приводя к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление резорбции костной ткани клинически сопровождается значительным уменьшением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота демонстрирует прямое противоопухолевое действие по отношению к клеткам миеломы и рака молочной железы, подавляя их пролиферацию и вызывая апоптоз. Она также снижает проницаемость опухолевых клеток молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что говорит о ее антиметастатических свойствах. Кроме того, золедроновая кислота подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток и обладает антиангиогенным действием у животных.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Опыт применения золедроновой кислоты (препарат Резорба) для лечения больных с костными метастазами

Частота метастазирования костной ткани на поздних этапах рака молочной железы и предстательной железы достигает 75%, для рака щитовидной железы – 60%, а для других форм рака – от 10 до 40%. Изменения в костной ткани сопровождаются болевыми ощущениями, патологическими переломами и другими проблемами, значительно снижающими качество жизни пациентов. Повышение качества жизни больных является одной из основных целей лечения на поздних стадиях онкологических заболеваний.

В работе приведены результаты нескольких исследований отечественного препарата Резорба при лечении больных с метастатическим поражением костей. Показано, что Резорба является эффективным и безопасным препаратом из группы бисфосфонатов. Лечение Резорбой (внутривенная инфузия один раз в месяц) удобно для пациентов и может проводиться в амбулаторных условиях.

Все проведенные исследования подтверждают, что препарат Резорба эффективно снимает болевые симптомы, обеспечивает защиту костной ткани, затормаживает деструктивные изменения в костях и содействует их восстановлению, тем самым улучшая качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями. Препарат хорошо переносится, в том числе в сочетании с противоопухолевыми средствами.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастазы в костях, золедроновая кислота, онкология, поражение костной ткани

Частота метастатического поражения костной ткани на поздних стадиях рака молочной железы и предстательной железы достигает 75%, рака щитовидной железы – 60%, других видов рака – от 10 до 40%. Изменения костной ткани сопровождаются болью, патологическими переломами, другими явлениями, резко снижающими качество жизни больных. Улучшение качества жизни больных является одной из основных задач лечения на поздних стадиях рака.

В данной работе представлены результаты нескольких исследований отечественного препарата Резорба для лечения пациентов с метастатическими поражениями костей. Было установлено, что Резорба проявляет высокую эффективность и безопасность как препарат из группы бисфосфонатов. Лечение Резорбой (внутривенная инфузия один раз в месяц) является удобным для пациентов и может осуществляться амбулаторно.

Во всех проведенных исследованиях показано, что Резорба быстро купирует болевой синдром, обеспечивает эффективную защиту костной ткани, подавляет деструктивные процессы в костях и способствует регенерации костной ткани, улучшая качество жизни онкологических больных. Препарат хорошо переносится, в том числе в сочетании с противоопухолевой терапией.

Таблица 1. Частота и виды осложнений, связанных со скелетной системой, при метастазах различных злокачественных новообразований.

Таблица 2. Показания к применению бисфосфонатов

Таблица 3. Частота и характеристики нежелательных реакций при терапии Резорбой у пациентов с множественной миеломой (n = 20).

Кости являются частым местом метастазирования многих злокачественных опухолей. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы и предстательной железы составляет до 75%, при раке щитовидной железы – 60%, раке легких – 30–40%, раке почки – 20–25%, при раке яичников и опухолях желудочно-кишечного тракта – менее 10% [1].

Метастазы в костной ткани при солидных опухолях приводят к нарушению минералоза и структуры костей. Клинические проявления костных метастазов могут включать боль, гиперкальциемию, патологические переломы и сжатие спинного мозга – факторы, определяющие осложнения, связанные со скелетом (skeletal related events, SRE), что приводит к ухудшению качества жизни и инвалидизации пациентов.

Зачастую развитие SRE препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения и впоследствии негативно влияет на продолжительность жизни больных. Костные осложнения в ряде случаев требуют дополнительного хирургического вмешательства и проведения лучевой терапии. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли (табл. 1) и интенсивности проводимого лечения [2].

Боль, возникающая из-за метастазов в костях, зачастую сложно точно локализовать и может зависеть от множества факторов, включая разрастание опухоли, нестабильность скелета, формирование микропереломов и патологических переломов, а также химическую активность цитокинов, выделяющихся опухолевыми клетками. Болевые ощущения и другие осложнения, возникающие вследствие метастазов в кости, могут существенно ограничивать работоспособность различных органов, что часто приводит к необходимости госпитализации и хирургических вмешательств для коррекции состояния. Переломы позвонков могут изменять осанку, снижать рост и активность, а также значительно ограничивать подвижность, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов [3].

Одним из жизнеугрожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей является гиперкальциемия, которая встречается у 10–20% онкологических больных. На долю гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, приходится около 45% всех случаев ее возникновения.

Гиперкальциемия наиболее часто наблюдается у пациентов с такой патологией, как множественная миелома (21–33%), рак легких (7–16%), рак пищевода (6–28%) и рак молочной железы (5–23%). Она может возникать как при наличии метастазов в костях, так и в их отсутствие [4]. В медицинской практике гиперкальциемией считается концентрация кальция в плазме, превышающая норму, принятый предел составляет 2,6 ммоль/л. В зависимости от уровня кальция в крови выделяют три степени гиперкальциемии: легкая (2,6–3,0 ммоль/л), умеренная (3,0–3,38 ммоль/л) и тяжелая (выше 3,38 ммоль/л). Симптомы, ассоциированные с гиперкальциемией, варьируются в зависимости от уровня кальция и могут проявляться такими признаками, как жажда, сухость во рту, запор, полиурия, тошнота и рвота. В крайних случаях это может приводить к почечной недостаточности или даже потере сознания [2].

Наличие костных метастазов может быть подтверждено при помощи различных диагностических методов. Одним из наиболее доступных является рентгенография костей, которую применяют для определения уже довольно значительных костных деструкций. Наиболее часто для диагностики костных изменений используют радиоизотопное сканирование скелета.

Тем не менее, для выявления ранних стадий бессимптомных метастазов данный метод имеет свои ограничения. Например, ложно-положительные результаты могут возникать при наличии травматических или дегенеративных изменений в костной системе. Поэтому необходимо подтверждение данных, полученных в результате радиоизотопного исследования, с помощью рентгенографии.

Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не используются как скрининговые методы для выявления костных метастазов, но эти технологии могут применяться в дальнейшем для детального исследования аномальных зон, выявленных при сканировании или прямой рентгенографии. Позитронно-эмиссионное томографическое (ПЭТ) сканирование в настоящее время рекомендуется проводить тем больным, для которых хирургическое лечение потенциально возможно. При сравнении ПЭТ и традиционного радиоизотопного сканирования чувствительность методов составила 96 и 66% соответственно [5]. Сейчас для лечения метастатического поражения костей существует солидный арсенал методов:

• системная специфическая противоопухолевая терапия;
• локальные методы (хирургическое вмешательство, лучевая терапия);
• поддерживающая терапия, направленная на снижение костной резорбции (бисфосфонаты);
• обезболивающая терапия.

Находясь на стыке клинического и экспериментального подходов, исследования в биологии метастазирования костей привели к созданию нового класса препаратов, известных как бисфосфонаты. Данная группа средств основана на структуре пирофосфата, который является эндогенным соединением, регулирующим процессы минерализации и декальцификации костей.

Бисфосфонаты, так же как и пирофосфат, связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и предотвращают их рост и растворение. В отличие от пирофосфата, основной структурой которого является группа «фосфор – кислород – фосфор» (Р–О–Р), бисфосфонаты содержат структуру «фосфор – углерод – фосфор» (Р–С–Р), которая очень стабильна и устойчива к ферментативному гидролизу, благодаря чему бисфосфонаты прочнее связываются с костью [4]. Основными показаниями для применения препаратов группы бисфосфонатов являются метастатическое поражение костей при злокачественных опухолях и гиперкальциемия. В группу бисфосфонатов входят: золедроновая кислота (золедронат), ибандроновая кислота (ибандронат), клодроновая кислота (клодронат), памидроновая кислота (памидронат). Бисфосфонаты, наиболее часто используемые в клинической практике, представлены в таблице 2 [2].

Как правило, бисфосфонаты хорошо переносятся пациентами. Наиболее частыми побочными эффектами являются синдром, схожий с гриппом (лихорадка, боль в суставах, миалгии, ухудшение болей в костях), повышенная утомляемость, а также расстройства со стороны пищеварительной системы (особенно выраженные у некоторых третьего поколения препаратов — до возникновения эрозивных эзофагитов и гастритов). Также может возникать слабость, одышка и отеки.

Эти симптомы обычно выражены слабо, быстро проходят самостоятельно или требуют минимальной медикаментозной коррекции. При внутривенном применении бисфосфонатов возможно нарушение функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими почечными заболеваниями, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина [6].

Единственным, но редким и серьезным осложнением применения золедроната является остеонекроз нижней челюсти. При длительной терапии золедроновой кислотой (боле 12 месяцев) риск возникновения остеонекроза составляет до 1%, а при еще более продолжительном лечении данный риск может увеличиваться. Природа появления этого осложнения до конца не ясна. К факторам, способствующим возникновению остеонекроза, относят удаление зуба, другие травмы в области рта, а также системные факторы (иммуносупрессия, химиотерапия, применение бисфосфонатов) и наличие злокачественных опухолей как первичного, так и метастатического характера [2].

Золедроновая кислота (золедронат) – представитель третьего поколения сильнодействующих бисфосфонатов, который содержит второй атом азота в своем гетероциклическом кольце и обладает наиболее высокой антирезорбтивной активностью. Аминобисфосфонаты обладают способностью как подавлять активность остеокластов и снижать резорбцию костной ткани при метастазах опухоли, так и влиять на клеточное микроокружение в кости, препятствовать адгезии опухолевых клеток благодаря подавлению активности ряда ферментов [4].

Следует подчеркнуть, что золедронат демонстрирует прямую противоопухолевую активность в исследованиях in vitro, касающихся раковых клеток молочной железы, предстательной железы и легких, за счет снижения клеточной пролиферации, индукции апоптоза и подавления адгезии и инвазии в костный матрикс. Эти данные были подтверждены рядом клинических испытаний, показывающих способность золедроновой кислоты усиливать действие цитостатических препаратов [7, 8]. Российский препарат Резорба (производитель ЗАО «Фарм-Синтез», Москва) относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Резорба представляет собой золедроновую кислоту в дозировке 4 мг в одном флаконе, предназначенную для внутривенного введения в виде 15-минутной инфузии один раз в 28 дней. Показаниями к назначению являются:

• остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы при солидных опухолях; остеолитические очаги при множественной миеломе;
• гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями.

В Самарском областном клиническом онкологическом диспансере лечение золедронатом (препарат Резорба) было назначено четырем больным раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей [9]. Все пациентки исходно имели выраженный болевой синдром до 4-й степени по шкале ВОЗ.

Резорбу вводили внутривенно капельно раз в 30 дней, каждая из пациенток получила по два введения. После первой инфузии у всех больных было зарегистрировано снижение болевого синдрома на 1 балл. После двух вводов у одной пациентки наблюдалась стабилизация болевого состояния, а у трех — дальнейшее уменьшение болей, что положительно сказалось на их качестве жизни.

При контрольном сканировании, проведенном после двух курсов применения Резорбы, у всех пациенток отмечена стабилизация метастатического процесса в костях скелета. Концентрация кальция в сыворотке крови во всех случаях находилась в пределах нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Побочные эффекты исследователями не описаны.

В Московской онкологической больнице № 62 Красногорского района лечение Резорбой было проведено у 11 больных с множественными костными метастазами [10]. Наличие метастазов подтвердилось с помощью рентгеновского обследования, сканирования костей, компьютерной томографии и морфологических исследований. В костях отмечались как остеолитические, так и смешанные метастазы.

У всех пациентов исходно отмечался выраженный болевой синдром, обусловливавший нарушение общего состояния 2–4-й степени по шкале ВОЗ, вызванный метастатическим поражением. Препарат Резорба вводили 1 раз в 28 дней, пациенты получили по 1–2 введения. Аллергических и побочных реакций при применении Резорбы не отмечено.

Гриппоподобные проявления, расстройства со стороны ЖКТ не были зафиксированы. Также отсутствовали местные реакции в месте введения. Отсроченные нежелательные побочные эффекты авторами не описаны. Концентрация кальция в сыворотке крови оставалась в пределах нормы, уровень фосфора находился на нижних границах нормы. Как и в предыдущем исследовании, после первого введения Резорбы все пациенты отметили снижение болей на 1 балл; после двух инфузий стабилизация ощущений наблюдалась у 25% пациентов, дальнейшее уменьшение интенсивности болей — у 75% из них.

В Новосибирском городском гематологическом центре было проведено изучение эффективности препарата Резорба в отношении предупреждения и/или снижения частоты развития скелетных осложнений у больных множественной миеломой. В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 38 до 76 лет, из них первичных – 18 (60%) [11].

У 12 других пациентов на момент включения уже проводилась противоопухолевая терапия, в результате которой у 2 (6,6%) удалось добиться частичной регрессии, у 7 (23,3%) была зафиксирована стабилизация состояния, а у 3 (10,1%) наблюдалось прогрессирование заболевания с усугублением остеодеструктивного процесса. Все пациенты во время включения в исследование проходили курсы полиохимиотерапии (MPV: мелфалан, винкристин, преднизолон; М-2: мелфалан, винкристин, циклофосфамид, ломустин, преднизолон; МР: мелфалан, преднизолон), а также применяли бортезомиб в монорежиме или в комбинации с дексаметазоном либо МР.

Пациенты были разделены на 2 группы. Больным первой группы (20 человек) на фоне стандартной химиотерапии вводили Резорбу каждые 4 недели в дозе 4 мг внутривенно капельно в течение 15 минут. Дополнительно перорально назначали препараты кальция в дозе 500 мг в сутки с витамином D в дозе 400 МЕ в сутки. Группу сравнения составили 10 пациентов, получавших аналогичное лечение без дополнительной терапии бисфосфонатами.

Перед началом лечения Резорбой и после 6–8 курсов проводился обязательный комплекс обследования, который включал в себя: сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование, оценку общего состояния больного (по критериям ВОЗ), оценку интенсивности болей (по шкале ВОЗ), клинические и биохимические анализы крови с обязательной проверкой уровня креатинина, мочевины, кальция и фосфора, общий анализ мочи. Выполнено рентгенографическое исследование всех отделов позвоночника и плоских костей, а также проксимальных отделов плечевых и бедренных костей. Исследование других костей проводилось по клиническим показаниям.

По данным рентгенографии, у большинства пациентов обеих групп до начала терапии определялись множественные очаги деструкции костной ткани: у 18 больных (90%) – в исследуемой группе и у 8 (80%) – в группе контроля. Костные осложнения в виде патологических и компрессионных переломов тел позвонков отмечены у 12 больных (60%) в исследуемой и у 5 больных (50%) – в контрольной группе. Гиперкальциемия и гиперфосфатемия, по данным биохимического исследования крови, наблюдались у 30% больных в обеих группах. При оценке болевого синдрома по шкале ВОЗ выявлено следующее: 0 баллов – у 11 (55%) пациентов исследуемой группы и у 5 (50%) из группы сравнения; 1 балл – у 6 (30%) и 3 (30%); 2 балла – у 3 (15%) и 2 (20%) больных соответственно. Следует отметить, что, согласно критериям шкалы ВОЗ, до начала терапии оценка общего состояния 0–1 балл была зарегистрирована у 11 больных из исследуемой группы и у 5 – из группы контроля, 2–3 балла – у 9 и 5 человек соответственно.

Эффективность препарата Резорба оценивали после 6–8 циклов терапии. Двенадцати пациентам (60%) было проведено 8 циклов, другим 8 (40%) — 6 циклов лечения. Согласно рентгенографическим данным, у 90% пациентов исследуемой группы (18 из 20) наблюдалась стабилизация остеодеструктивного процесса, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 70% (7 из 10) (р

2. Манзюк Л.В., Снеговой А.В., Османова Л.И. Зомета в лечении костных метастазов и нарушений минерального обмена у онкологических больных // РМЖ. 2007. № 25. С. 1924–1932.

3. Бондарук О., Пономарева О., Огородникова Н. и др. Эффективность золедроната при лечении метастатического поражения костей у пациентов с различными первичными опухолями // Онкология. 2006. № 4. С. 348–354.

4. Веллингтон К., Гоа К.Л. Зомета (золедроновая кислота) в лечении костных метастазов и гиперкальциемии при злокачественных опухолях. М., 2003.